1.2025，專利懸崖密集襲來

       重磅藥物是任何制藥公司高度看重的資產，為他們帶來數十億甚至上百億美元的財富。然而正所謂“水能載舟，亦能覆舟”，當這些資產走向不可避免的專利懸崖時，如果開發(fā)商沒有提前做好部署，那么重磅藥物的式微將成為懸在他們頭頂的達摩克里斯之劍，其銷售額的注定下行將有可能對制藥公司的健康發(fā)展構成嚴重威脅。2025年到2029年這個二十一世紀二十年代的最后五年，將見證眾多重磅炸彈的專利懸崖。“曾是洛陽花下客”的重磅擁有者，應該如何去面對如此變動？

       未來五年的專利懸崖密集期，有些類似于2016年醫(yī)藥領域面臨的專利到期浪潮，當時一些超重磅藥物如Crestor（通用名：Rosuvastatin瑞舒伐他汀，阿斯利康高膽固醇血癥，2015年銷售額超過50億美元，2016年銷售額34億美元）和Gleevec（中文商品名格列衛(wèi)，通用名伊馬替尼Imatinib，諾華慢性骨髓性白血病藥物，2015年銷售額46.5億美元，2016年銷售額20億美元左右）失去了專利保護。

       對于新一波專利懸崖危機最為惶恐的可能莫過于默沙東了。他們的支柱產品免疫檢查點抑制劑腫瘤學產品Keytruda是當今藥王，2023年取得了250億美元的銷售額，估計2024年銷售額可能達到270-290億美元的高度，而默沙東2024年全年的銷售額預計在630-640億美元年之間。這就是說，Keytruda以一己之力貢獻了默沙東全部銷售額的40%，這是一個非常卓越的成就，但同樣也包藏禍機，因為Keytruda在美國的關鍵專利將在2028年到期。更致命的是，Keytruda并不是默沙東唯一一款面臨專利懸崖的重磅產品。Keytruda的隊列中，還包括HPV疫苗Gardasil（加衛(wèi)苗）和降糖藥Januvia (Sitagliptin)。

       通常來說，銷售額的下行在產品專利到期之前就已經出現(xiàn)拐點，也就是說，一款重磅產品的峰值銷售額出現(xiàn)的年份，通常會早于專利到期年份。這也就意味著，Keytruda的銷售額下跌將會在2028年之前到來。有分析師預計，Keytruda將在2027年實現(xiàn)310億美元的峰值銷售。根據STAT的預測，默沙東將在2025-2029年間因專利懸崖遭受高達470億美元的銷售損失，其中320億美元來自2029年，其主要貢獻無疑來自Keytruda的銷售斷崖式下跌（圖1）。

       百時美施貴寶是專利懸崖危機的另一個主要影響者（圖1）。他們的多發(fā)性骨髓瘤治療藥物 Revlimid 在 2022 年仿制藥競爭進入市場后，收入已經大幅下降。該產品的收入從 2021 年的 129 億美元下降到 2023 年的 60 億美元。更關鍵的是，百時美施貴寶的重磅產品，免疫檢查點抑制劑腫瘤學產品Opdivo也將隨著其主要對手Keytruda共同面對專利懸崖。Opdivo在美國的關鍵專利預計將于2028年到期。其峰值銷售額同樣預計將于2027年到來，135億美元將成為其達到的最高年銷售額，之后將開始下行。然而在部署Opdivo專利到期危機之前，百時美施貴寶將不得不首先應對其另一款銷售額更高的重磅產品Eliquis (Apixaban)的專利到期。Eliquis是BMS與輝瑞共同商業(yè)化的產品，是一種用于預防成人血栓的小分子藥物，2012年獲得FDA批準，2023年實現(xiàn)全球122億美元的銷售額。其專利已于2022年到期，但得益于補充保護證書（Supplementary Protection Certificate）的蔭護，其保護期已延長到2026年。實際上，Eliquis仿制藥已經獲得了FDA的臨時批準，但BMS與仿制藥商已經達成和解，仿制藥不會在2027年之前上市。

       “專利懸崖受害榜”排在探花位置的是強生（圖1），他們受到影響的重磅炸彈比較單一，即多發(fā)性骨髓瘤單抗藥物Darzalex，其2023年全球銷售額超過97億美元，預計2024年銷售額將跨越100億美元大關。Darzalex在美國關鍵專利預計將于2029年到期，其169億美元的峰值銷售預計將于2028年到來。

       圖1. 2025-2059年大型制藥公司因專利懸崖導致的銷售損失圖。

（圖片來源：STAT; 數據來源：Jefferies, Oppenheimer）

       2.并購、延壽、裁員，專利懸崖應對策略

       2016年的專利懸崖預計造成了制藥商約1000億美元的品牌藥物銷售額損失，而新一輪的影響將更為巨大。與以往不同的是，這次失去專利保護的產品中包含了許多生物藥物，而過去主要是小分子藥物。這一變化可能會影響銷售下降的速度和幅度，因為生物類似藥相較于仿制藥在市場中占領份額的速度較慢。例如，盡管競爭者的生物類似藥已試圖搶占市場份額，但艾伯維當年還是通過以打促談的方式，利用專利防御策略保護了其藥王Humira（阿達木單抗）的市場份額，創(chuàng)造了制藥業(yè)領域一個不小的奇跡，當然也早成了很多爭議。

       對于大型制藥公司，應對近在咫尺的專利懸崖，將在他們的戰(zhàn)略發(fā)展中占有舉足輕重的作用，稍有不慎便有可能“寬嚴皆誤”。最常見的策略包括資產并購、延長市場獨占/延緩仿制藥進入市場、減少開支。

       輝瑞的Eliquis、Ibrance、Prevnar 13和Xtandi等四款主要產品都將面對或已經經歷了專利到期造成的影響，其中Eliquis、Ibrance在輝瑞2023年全年財報中貢獻了20%的總收入，Prevnar 13和Xtandi也是重磅炸彈級別的產品。為了彌補損失的銷售額，輝瑞通過并購加強未來收入來源，包括斥資430億美元收購抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）開發(fā)公司Seagen。此外，還與Nona Biosciences達成許可協(xié)議，獲得其靶向間皮素的ADC HBM9033，進一步擴展了其ADC管線。

       制藥公司應對專利懸崖的“傳統(tǒng)方式”之一是通過并購活動。2023年第四季度和2024年第一季度，制藥行業(yè)發(fā)生了相當多的并購活動，未來還可能會看到更多的并購和授權協(xié)議，這些方法為制藥公司提供了無需從頭開始研發(fā)的機會，從而增強其管線，為未來的盈利打下基礎。

       百時美施貴寶應對專利懸崖的策略相對更為復雜一些。他們與輝瑞共同開發(fā)的Eliquis的專利已經到期，但通過補充保護證書（Supplementary Protection Certificate）政策實現(xiàn)了專利保護期延長到2026年，并且通過與仿制藥商達成和解，確保仿制藥不會在2027年之前上市。

       BMS最大的挑戰(zhàn)來自于其支柱性產品Opdivo的行將式微。然而作為一款單抗生物制劑，Opdivo與小分子藥物面臨的挑戰(zhàn)略有不同。開發(fā)生物類似藥的成本較高，因此競爭者相對較少，給原研藥物留出了一定的市場份額。此外，百時美施貴寶可能通過開發(fā)Opdivo的替代劑型（如皮下給藥形式）來延長專利保護期。

       BMS也打算借鑒艾伯維當初庇護修美樂的“專利叢林”策略為Opdivo延壽。艾伯維曾為修美樂申請了250項專利，延長其在市場上的獨占期。但艾伯維這種“劍走偏鋒”的商業(yè)策略也已經引發(fā)了商業(yè)和政界的關注。建立“專利叢林”的策略在新的政治環(huán)境中將遭遇比以往更大的阻力。

       強生的超重磅藥物Stelara在2023年為強生帶來了109億美元的銷售額。盡管Stelara的專利于2023年9月正式到期，但強生與生物類似藥制藥商達成協(xié)議，將首 款Stelara的上市時間推遲到了2025年。盡管獲得了暫時的銷售緩沖期，強生正在采取其他措施來應對銷售額的下降。公司正在開發(fā)Stelara的替代療法，并在最近的II/III期臨床試驗中展示了其IL-23抑制劑Tremfya（2017年獲批）在治療中重度活動性克羅恩病方面的優(yōu)異表現(xiàn)。此外，強生通過削減開支和業(yè)務重組來緩解沖擊。2021年，公司剝離了其消費者業(yè)務，成立了Kenvue，并在2024年出售了其持有的剩余股份。2023年，強生進行了大規(guī)模裁員，并減少了對部分研發(fā)項目的投資，以重組其管線。裁員等成本削減措施是與并購和增加銷售投入相反的策略。這種策略不僅限于強生，輝瑞和百時美施貴寶也在進行大規(guī)模裁員。

       3.資產并購，源頭活水還是飲鴆止渴

       雖然“不管黑貓白貓，抓住老鼠就是好貓”，但從現(xiàn)實世界的策略中，大型制藥公司面對專利懸崖最常采用的策略，也可能是最“明心見性”的策略，就是并購。當年輝瑞680 億美元收購了惠氏制藥、賽諾菲200 億美元收購了著名生物技術公司健贊、默沙東以超過 410 億美元的價格收購了先靈葆雅，背后都有影影綽綽的專利懸崖影響。值得大書特書的是，默沙東收購先靈葆雅的交易為他們迎來了日后的全球藥王Keytruda。

       這種上兩百億美元的并購交易近期發(fā)生的可能性很低，收購方的收購意圖越來越“買必有方”。到目前為止，面臨專利懸崖制藥商大多在收購小型或中型公司。例如，百時美施貴寶2023 年 12 月宣布以 140 億美元收購 Karuna Therapeutics 及其精神分裂癥藥物 KarXT。該療法現(xiàn)去年以Cobenfy獲得了FDA的批準。BMS認為Cobenfy具有銷售額達到數十億美元的商業(yè)價值，具有超越神經分裂癥而治療多種神經系統(tǒng)疾病的潛力，這也是目前超級重磅炸彈“達則兼濟天下”的PIP (Pipeline-in-a-pill，自帶管線) 模式。

       盡管FTC （美國聯(lián)邦貿易委員）對于制藥業(yè)并購交易的審查趨于緊收，但未來幾年的行業(yè)內并購交易數量將很有可能出現(xiàn)增加的趨勢。根據 Jefferies 的分析，大型制藥公司總共擁有近 1 萬億美元的現(xiàn)金、投資和債務能力，可用于進行收購或許可交易。默沙東、諾和諾德和強生各自擁有約 1000 億美元可供使用（圖2）。

       圖2. 大型制藥公司現(xiàn)金和舉債能力圖。

（截至2024年第二季度；圖片來源：STAT；數據來源：Jefferies）

       從目前已經完成的交易來看，大型制藥公司更青睞那些具有中后期臨床數據的資產，而且價格在40-50億美元的交易，因為具有更好的利益-風險平衡。制藥公司更愿意為自己現(xiàn)有的療法領域補強，而不是貿然開發(fā)新的未知領域，這樣不僅可以降低風險，同時掌握某種適應癥的一系列療法，也有助制藥公司在與PBM (藥房福利管理者)和Medicare進行談判的過程中掌握更大的砝碼。

       資產并購對于大型制藥公司來說是一條利益與風險并存的策略。如果結果出色，他們可以通過終南捷徑實現(xiàn)利益更快的實現(xiàn)，然而最近幾年不算成功的并購交易卻俯仰皆是。例如艾伯維斥資近 90 億美元收購 Cerevel，但這筆交易的核心藥物精神分裂癥藥物Emraclidine在一項關鍵臨床試驗中失敗，艾伯維的收購因此可能造成虧損。Novartis 30億美元收購MorphoSys獲得的核心資產，骨髓纖維化候選藥pelabresib將不得不推遲NDA申請，諾華仍然需要對pelabresib進行額外的研究，這已經導致已諾華沖銷了 MorphoSys 收購價中的 8 億美元。諾華需要對患者進行更長時間的跟蹤，以更好地評估安全問題，并且可能還需要進行額外的研究來減輕安全風險，這意味著諾華可能需要幾年時間才能提交Emraclidine的NDA申請。

       專利懸崖的威脅下，大型制藥公司正站在生存與轉型的十字路口，面臨的是藥物核心資產失效與利潤縮減的雙重壓力。為了應對這一挑戰(zhàn)，企業(yè)紛紛采取多種策略，其中并購無疑是最直接、最有效的手段之一。但除了并購，強化內部研發(fā)管線、深化合作開發(fā)以及積極擴展新技術領域，同樣成為這些制藥巨頭的應對之策。在未來兩年內，隨著創(chuàng)新需求的迫切性增加，行業(yè)內的并購交易預計將迎來增長。這不僅是因為企業(yè)希望通過外部引進補充產品管線，更是為了搶占新興市場、提升在現(xiàn)有適應癥領域的競爭力。面對全球監(jiān)管日趨嚴格、技術壁壘不斷提升的現(xiàn)實，大型制藥公司既需要靈活調整戰(zhàn)略，也必須具備前瞻性的眼光，通過資本與研發(fā)的雙輪驅動，確保在危機中立于不敗之地并創(chuàng)造新的增長空間。

       References

       Wingrove, P. et al. Merck raises 2024 profit forecast on surging sales of cancer drug Keytruda. Reuters. 25. 04. 2024.

       Full-Year and Q4 2016 Results. AZ Press Release. 02. 02. 2017

       The Post-Gleevec Era. Drug Hunter. 27. 05. 2018.

       Hargreaves, B. How Pfizer, Bristol Myers Squibb and Johnson & Johnson Are Confronting Patent Cliffs. Biospace. 20. 06. 2024.

       Chen, E. Schizophrenia drug AbbVie picked up in $9 billion acquisition fails in key trials. STAT. 11. 11. 2024.

       Joseph, A. Novartis raises profit guidance, pushes off myelofibrosis drug submission. STAT. 29. 10. 2024.

       DeAngelis, A. et al. With a major patent cliff coming, will JPM play host to some serious deal-making? STAT. 08. 01. 2025.