2024年對于中國醫藥領(lǐng)域而言，是充滿(mǎn)希望與突破的一年。眾多新藥的涌現，不僅體現了醫藥研發(fā)的實(shí)力不斷增強，更是為廣大患者帶來(lái)了新的希望之光。這一年，從腫瘤治療到罕見(jiàn)病的攻克，從傳統藥物類(lèi)型的創(chuàng )新到新型療法的探索，新藥的發(fā)展呈現出多元化、高效化的趨勢。為進(jìn)一步了解我國新藥創(chuàng )新現狀，本期我們盤(pán)點(diǎn)了2024年度國家藥品監督管理局批準的新藥上市申請信息，通過(guò)對藥品類(lèi)型、治療領(lǐng)域等內容的梳理，以期為生物醫藥創(chuàng )新相關(guān)領(lǐng)域的研究者提供參考。

       ● 2024年度新藥總體獲批情況

       依據國家藥品監督管理局（NMPA）發(fā)布的藥品批件以及NMPA藥品審評中心（CDE）公開(kāi)的上市藥品信息[1-2]，截至2024年12月31日，2024年度國家藥品監督管理局共批準新藥220個(gè)（不包含體外診斷試劑、疫苗、生物類(lèi)似物和其他生物制品），共計包括國產(chǎn)新藥105個(gè)，進(jìn)口新藥115個(gè)。其中，化學(xué)藥品、治療用生物制品以及中藥的獲批數量分別為118、90和12個(gè)（圖1），分別占2024年度新藥獲批總數量的53.6%、40.9%和5.5%。

圖1 2024年度中國新藥獲批的類(lèi)型分布情況（圖片來(lái)源：作者繪制）

       ● 2024年度1類(lèi)創(chuàng )新藥獲批情況

       1類(lèi)創(chuàng )新藥指的是在國內外均未上市的創(chuàng )新藥物，這些藥物含有新的、結構明確的、具有藥理作用的化合物，并且具有較高的創(chuàng )新性、臨床價(jià)值和社會(huì )效益。因此，1類(lèi)創(chuàng )新藥的研制也體現了從創(chuàng )新探索向創(chuàng )新驅動(dòng)的重要轉變。

       依據Pharma ONE藥物研發(fā)大數據平臺、中國醫藥工業(yè)信息中心以及NMPA發(fā)布的藥品批件（按批準上市的1類(lèi)或1.1類(lèi)新藥計算）信息 [3-4]，2024年NMPA共批準了46款1類(lèi)創(chuàng )新藥上市，其中進(jìn)口新藥7款，國產(chǎn)新藥39款（圖2）。從藥物類(lèi)型來(lái)看，涉及23款化學(xué)藥品、20款治療用生物制品以及3款中藥及天然產(chǎn)物，較2023年提升了6種，在數量上再創(chuàng )新高！

圖2 2017-2024年中國獲批上市1類(lèi)創(chuàng )新藥數量分布情況（圖片來(lái)源：作者繪制）

       此外，從治療領(lǐng)域方面來(lái)看，2024年NMPA批準的1類(lèi)創(chuàng )新藥中，抗腫瘤藥依舊位居榜首，占比高達50%（23/46）；不同于前兩年，2024年位居第二的是消化道和新陳代謝用藥，占比為13.04%（6/46）；其次是神經(jīng)系統用藥，占比為8.70%（4/46），抗感染藥物、中藥和雜類(lèi)均是獲批了3款，占比均為6.52%（3/46）（圖3）。

圖3 2024年國內獲批1類(lèi)創(chuàng )新藥治療領(lǐng)域分布情況（圖片來(lái)源：作者繪制）

       ● 2024年度腫瘤藥獲批情況

       2024年中國腫瘤領(lǐng)域新藥的不斷涌現，是醫藥研發(fā)人員不懈努力的成果，這些新藥在不同腫瘤類(lèi)型的治療中發(fā)揮著(zhù)重要作用，為腫瘤患者帶來(lái)了更多的治療選擇和生存希望，以下是對部分腫瘤新藥的盤(pán)點(diǎn)（包括適應癥與作用機制）。

       ▲ 澤沃基奧侖賽注射液

       → 適應癥

       用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這些患者既往經(jīng)過(guò)至少3線(xiàn)治療后進(jìn)展（至少使用過(guò)一種蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑）。

       → 作用機制

       澤沃基奧侖賽是一款靶向BCMA的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。CAR-T細胞療法通過(guò)基因工程技術(shù)將患者自身的T細胞進(jìn)行改造，使其表達能夠特異性識別腫瘤抗原（這里是BCMA）的嵌合抗原受體（CAR）。這些改造后的CAR-T細胞可以精準地識別并結合多發(fā)性骨髓瘤細胞表面的BCMA，然后激活T細胞的殺傷功能，從而有效地清除腫瘤細胞。這種療法為多發(fā)性骨髓瘤患者提供了一種創(chuàng )新的、有針對性的治療方案，尤其是對于那些傳統治療效果不佳的患者。

       ▲ 妥拉美替尼膠囊

       → 適應癥

       適用于含抗PD-1/PD-L1治療失敗的NRAS突變的晚期黑色素瘤患者。

       → 作用機制

       妥拉美替尼是一種新的針對NRAS突變的ATP非競爭性MEK抑制劑。MEK是細胞內的一種關(guān)鍵激酶，在RAS-RAF-MEK-ERK信號傳導通路中起著(zhù)重要作用。在NRAS突變的黑色素瘤細胞中，這條信號通路往往異常激活，導致細胞的增殖、存活和轉移能力增強。妥拉美替尼通過(guò)抑制MEK的活性，阻斷了這一信號通路的傳導，從而抑制黑色素瘤細胞的生長(cháng)、增殖，誘導細胞凋亡，對含NRAS突變且抗PD-1/PD-L1治療失敗的晚期黑色素瘤患者發(fā)揮治療作用。

       ▲ 安奈克替尼膠囊

       → 適應癥

       用于治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。

       → 作用機制

       安奈克替尼是一種小分子藥物，它可以特異性地作用于ROS1陽(yáng)性的非小細胞肺癌細胞。其作用機制可能是通過(guò)抑制ROS1激酶的活性，阻斷ROS1相關(guān)的信號傳導通路。在癌細胞中，ROS1的異常激活會(huì )促進(jìn)細胞的增殖、存活和轉移等惡性行為。安奈克替尼抑制ROS1激酶后，能夠有效地抑制癌細胞的生長(cháng)，從而對ROS1陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者起到治療效果。在相關(guān)的2期研究中，111例受試患者基于IRC（獨立評審委員會(huì )）評估的ORR達到81.08%，緩解持續時(shí)間（DOR）中位數達到20.3個(gè)月，這也證明了其在治療中的有效性。

       ▲ 恩替司他片

       → 適應癥

       用于聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療HR+/HER2-經(jīng)內分泌治療復發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

       → 作用機制

       恩替司他是一種新型、口服的HDAC抑制劑。組蛋白去乙酰化酶（HDAC）在調節基因表達、細胞增殖、分化和凋亡等過(guò)程中起著(zhù)重要作用。在乳腺癌細胞中，尤其是HR+/HER2-的乳腺癌細胞，HDAC的異常表達或活性改變與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及內分泌治療耐藥相關(guān)。恩替司他通過(guò)抑制HDAC的活性，可以改變癌細胞內的染色質(zhì)結構，影響相關(guān)基因的表達，進(jìn)而抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞凋亡，并且可以增強內分泌治療的效果，為內分泌治療復發(fā)或進(jìn)展的乳腺癌患者提供了新的治療選擇。在3期臨床研究中，恩替司他組的PFS較安慰劑組顯著(zhù)延長(cháng)，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低24%，并且總生存期呈現獲益趨勢，死亡風(fēng)險降低16.3%。

       ▲ 貝莫蘇拜單抗

       → 適應癥

       聯(lián)合安羅替尼膠囊和依托泊苷及卡鉑一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。

       → 作用機制

       貝莫蘇拜單抗是一款全新序列的創(chuàng )新抗PD-L1人源化單克隆抗體。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞會(huì )表達PD-L1蛋白，它可以與T細胞表面的PD-1蛋白結合，從而抑制T細胞的活性，使T細胞無(wú)法有效地識別和殺傷腫瘤細胞。貝莫蘇拜單抗能夠特異性地結合PD-L1，阻斷PD-L1與PD-1的相互作用，重新激活T細胞的免疫活性，使T細胞能夠發(fā)揮對腫瘤細胞的殺傷作用，在廣泛期小細胞肺癌的聯(lián)合治療中發(fā)揮重要作用。在3期ETER7011臨床研究中，接受貝莫蘇拜單抗聯(lián)合療法的患者中位OS達19.3個(gè)月，較單純化療組延長(cháng)了7.4個(gè)月。

       ▲ 瑞普替尼膠囊

       → 適應癥

       適用于ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。

       → 作用機制

       瑞普替尼是一款ROS1和NTRK靶向抑制劑。ROS1和NTRK基因在部分非小細胞肺癌患者中存在融合或突變等異常情況，這些異常會(huì )導致細胞內信號傳導通路的異常激活，促進(jìn)癌細胞的增殖、存活和轉移等惡性行為。瑞普替尼通過(guò)特異性地抑制ROS1和NTRK的活性，阻斷其相關(guān)的信號傳導通路，從而抑制癌細胞的生長(cháng)，為ROS1陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者提供治療。在治療ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌成人患者的臨床研究中，針對中國亞組ROS1TKI初治隊列患者，經(jīng)BICR評估的經(jīng)確認的ORR達到91%。

       ▲ 甲磺酸瑞齊替尼膠囊

       → 適應癥

       適用于治療既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。

       → 作用機制

       瑞齊替尼是EGFR激酶抑制劑小分子藥物。在非小細胞肺癌中，EGFR基因突變較為常見(jiàn)，尤其是T790M突變，這種突變會(huì )導致EGFR-TKI藥物耐藥。瑞齊替尼可以特異性地抑制EGFR激酶的活性，尤其是針對EGFRT790M突變的情況。通過(guò)抑制EGFR激酶，它能夠阻斷癌細胞內與EGFR相關(guān)的信號傳導通路，從而抑制癌細胞的生長(cháng)、增殖，為經(jīng)EGFR-TKI治療后出現疾病進(jìn)展且存在EGFRT790M突變的非小細胞肺癌患者提供了有效的治療手段。在二線(xiàn)治療EGFRT790M突變非小細胞肺癌的2b期臨床研究中，瑞齊替尼可提高腦轉移人群的臨床獲益，患者CNSORR為69%，CNDCR為100%。

       ● 總結

       2024年中國新藥領(lǐng)域成果頗豐，批準的新藥數量穩步增長(cháng)。在腫瘤方面，國家藥品監督管理局（NMPA）批準了多款腫瘤新藥，為更多患者帶來(lái)新希望，覆蓋多種腫瘤疾病類(lèi)型，提供了更多治療選擇。從藥品申報情況來(lái)看，NMPA藥品審評中心（CDE）的數據顯示，各類(lèi)藥品申報情況活躍。其中化學(xué)藥占比最高（53.6%），其次為治療用生物制品（40.9%）以及中藥（5.5%）。此外，境外已上市但境內未上市的新藥加速進(jìn)入中國市場(chǎng)，抗腫瘤治療領(lǐng)域藥物扎堆的現象有所轉變。展望未來(lái)，隨著(zhù)我國鼓勵創(chuàng )新藥研發(fā)政策的不斷出臺、藥品審評審批機制的逐步完善以及藥企研發(fā)能力的持續提升，創(chuàng )新藥的研發(fā)環(huán)境將也進(jìn)一步得到改善！總的來(lái)說(shuō)，2024年度多款新藥的申請注冊，也進(jìn)一步見(jiàn)證了醫藥行業(yè)的蓬勃發(fā)展以及科研工作者的不懈追求！

       參考資料：

       [1] 國家藥品監督管理局（NMPA）, https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/zwfwpjfbzs/pjfbzsyp/index.html

       [2] 國家藥品監督管理局藥品審評中心（NMPA CDE）, https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/b40868b5e21c038a6aa8b4319d21b07d

       [3] Pharma ONE藥物研發(fā)大數據平臺, one.pharmadl.com

       [4] 中國醫藥工業(yè)信息中心, https://www.cphiic.com/

       作者筆名（Sophia）：

       主要從事生物醫藥行業(yè)發(fā)展研究、藥物科普等方面工作。