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       環(huán)境敏感型水凝膠（Environment-Sensitive Hydrogels）是一類能夠響應外界環(huán)境刺激（例如pH、溫度、光、酶等）并發(fā)生物理或化學性質變化的智能材料。其獨特的響應性使其在藥物遞送領域展現出巨大潛力，可實現藥物的靶向釋放、精準控釋和減少副作用。本文探討了環(huán)境敏感型水凝膠的分類及其作用機制，重點分析了其在眼部疾病、口腔疾病、皮膚疾病、腫瘤治療等領域的具體應用案例，并展望了未來的發(fā)展方向。

       近年來，"環(huán)境敏感型水凝膠"的新型藥物遞送系統逐漸嶄露頭角，為藥物遞送領域帶來了新的希望。其能夠根據不同的生理環(huán)境發(fā)生相轉化，在用藥局部形成半固體凝膠，從而延長藥物停留時間，實現持續(xù)釋藥，并減少刺激。

       什么是環(huán)境敏感型水凝膠？

       簡單來說，環(huán)境敏感型水凝膠是一種"智能"材料，能夠感知并響應體內環(huán)境的各種變化，如溫度、pH值、離子強度、光照和酶等。根據響應因素的不同，環(huán)境敏感型水凝膠可分為多種類型。

       ●溫度敏感型水凝膠

       溫敏型水凝膠系指其網絡結構受溫度變化影響而產生體積變化進而發(fā)生溶膠-凝膠轉變[1]。此類型凝膠的重要特征是在臨界溶液溫度（LCST）以下是溶液，在LCST以上則形成凝膠。例如，常用溫度敏感型聚合物包括聚N-異丙烯基酰胺（pNIPAAm）和泊洛沙姆（poloxamer），它們在特定溫度下會發(fā)生溶膠-凝膠轉變，常用于鼻腔、眼表、注射給藥。

       ●pH敏感型水凝膠

       pH敏感型水凝膠體系中含有大量可解離基團，其膠凝行為是電荷間相互排斥作用導致分子鏈伸展與相互纏結造成的。例如，卡波姆（carbopol）的結構中含有大量可解離基團，在不同pH值下表現出不同的膠凝行為，適用于眼部、口腔和腸道給藥。pH值為6-12時，卡波姆凝膠黏度最大[2]。

       ●離子敏感型水凝膠

       離子敏感型水凝膠主要是由于某些高分子聚合物對外界離子強度響應從而發(fā)生結構或構象的可逆變化，完成由溶液向凝膠的轉化。成人鼻腔中每天鼻液量為1.5-2 mL，并富含陽離子（Na+、K+、Ca2+）；淚液中也有豐富的Na+、K+和Ca2+，因此離子敏感型水凝膠適用于鼻用、眼用制劑。例如，去乙酰結冷膠（DGG）是最常見的離子敏感型聚合物，它與多價陽離子形成凝膠結構，適用于鼻腔、眼表和口服給藥。

       ●光敏感型水凝膠

       光敏感型水凝膠是一類可響應光信號而發(fā)生物理或化學性質變化的智能型凝膠。在光照下，光敏基團經過光電離過程所產生的離子擾亂了凝膠介質的滲透平衡；水分子和離子被驅入或驅出凝膠網絡以補償滲透性不平衡，最終導致宏觀表現上凝膠溶脹或收縮。例如，光敏感型水凝膠的典型材料主要包括偶氮苯類化合物、金納米顆粒，能夠精準控制藥物釋放。

       ●磁敏感型水凝膠

       磁敏感型水凝膠一般載順磁性氧化鐵納米粒（SPIONs），其一個重要的生物學機制是在外磁場作用下可被遠程加熱。因此，可利用熱療與放療、化療結合提高腫瘤治療效果。基于SPIONs的凝膠生物相容性較好，也可選擇性殺死M059K膠質母細胞瘤細胞[3]。另外，通過聚醚砜、pNIPAAm納米粒凝膠和氧化鐵磁性納米粒協同作用可在80℃高溫下控制納米多孔屏障層的溶脹和去溶脹，可實現藥物可控釋放。

       環(huán)境敏感型水凝膠有何優(yōu)勢？

       環(huán)境敏感型水凝膠與傳統藥物遞送系統相比，具有以下優(yōu)勢：

       ●延長藥物停留時間

       凝膠在用藥局部形成半固體，減少藥物流失，延長藥物作用時間。

       ●持續(xù)釋藥

       凝膠的半固體狀態(tài)可以控制藥物釋放速度，實現持續(xù)釋藥。

      ● 減少刺激

       凝膠的半固體狀態(tài)可以減少藥物對周圍組織的刺激，提高患者依從性。

       ●給藥途徑多樣

       環(huán)境敏感型水凝膠可以用于多種給藥途徑，如經皮、眼用、口服、鼻用、陰道用、直腸用和注射等。

       環(huán)境敏感型水凝膠有何應用？

       環(huán)境敏感型水凝膠在臨床應用中具有廣闊前景，可以用于治療多種疾病。

       ●眼部疾病

       眼部給藥可用于治療青光眼、干眼癥、損傷修復、真菌性角膜炎、老年性黃斑病變和糖尿病視網膜病變等。眼用環(huán)境敏感型水凝膠一般以親水性聚合物為載體,給藥后基于溫度、離子等外界因素改變從溶液轉變成半固體凝膠態(tài)，基于生物黏附性在眼表停留可延長藥物作用時間，減少用藥次數，且生物相容性較好。

       ●口腔疾病

       環(huán)境敏感型水凝膠適用于口服給藥，尤其是口腔黏膜局部給藥，具有局部停留時間延長、起效快和使用方便的優(yōu)點,適用于口腔潰瘍、口腔黏膜肉芽腫性疾病、牙齦炎和牙周炎等。例如，以泊洛沙姆407、結冷膠和卡波姆934為凝膠基質制備了鹽酸莫西沙星凝膠，其凝膠溫度為36℃，膠凝時間為102 s，且該凝膠可明顯改善牙周炎癥狀[4]。

       ●婦科疾病

       以羥丙基甲基纖維素作為生物黏合劑、結冷膠作為離子敏感聚合物、NaCl作為等滲調節(jié)劑，制備了載克林霉素離子敏感型水凝膠，具有高澄清度、無刺激性、載藥量高、滯留時間長和生物利用度高的優(yōu)點。例如，陰道給藥姜黃素水凝膠能明顯抑制白色念珠菌生長、陰道黏膜水腫及炎性增生，且降低炎性因子TNF-α及IL-1β表達，可用于治療霉菌性陰道炎[5]。

       ●精神疾病

       鼻腔內表面積大，毛細血管豐富，也特別適用于環(huán)境敏感型水凝膠給藥，尤其鼻腔獨有的三叉神經、嗅神經通路為腦靶向遞送提供了一種新策略，可用于神經退行性疾病、神經修復、焦慮/抑郁等精神疾病的治療。例如，采用溫度敏感型聚合物泊洛沙姆407制備的粉防己堿溫度敏感型水凝膠可明顯提高微波腦損傷導致的空間記憶力和自發(fā)活動下降。與口服給藥相比,其達峰時間縮短（4.8 h vs 8.4 h），腦靶向指數是口服給藥的2.26倍。

       ●腫瘤疾病

       室溫下將殼聚糖溶液注入腫瘤內,在β-甘油磷酸酯作用下可自動凝膠化，用于在體內實現安全、高效的結腸癌熱療和化療。此外，加州大學團隊還設計了一種pH敏感型水凝膠，負載阿霉素（DOX），在腫瘤部位釋放率可達90%，而在正常組織中僅釋放5%以下。

       ●皮膚疾病

       由于環(huán)境敏感型水凝膠具有成膠迅速、載藥量高、釋放可控和刺激性小等優(yōu)點,在經皮給藥制劑中應用很廣泛,可用于痤瘡、濕疹、促創(chuàng)面愈合等。例如，載骨髓間充質干細胞的溫敏水凝膠在用藥局部可快速實現溶液-凝膠轉變，顯著促進傷口閉合、上皮細胞增殖和上皮再形成，并減少傷口及周圍組織的炎癥反應[6]。

       總結

       環(huán)境敏感型水凝膠憑借其精準的響應性和多功能性，已成為藥物遞送領域的研究熱點。未來，環(huán)境敏感型水凝膠的研究方向包括：開發(fā)新型敏感型聚合物，提高凝膠性能和安全性；與其他劑型結合，實現緩控釋和靶向遞送等。總而言之，環(huán)境敏感型水凝膠作為一種新型藥物遞送系統，具有廣闊的應用前景，隨著材料科學與生物醫(yī)學的交叉融合，未來有望實現更高效、更安全的個性化治療方案，推動精準醫(yī)療邁向新高度，并為個體化和智能化醫(yī)療做出重要貢獻。

       參考資料：

       [1] Klouda L, Perkins KR, Watson BM, Hacker MC, Bryant SJ, Raphael RM, Kasper FK, Mikos AG. Thermoresponsive, in situ cross-linkable hydrogels based on N-isopropylacrylamide: fabrication, characterization and mesenchymal stem cell encapsulation. Acta Biomater. 2011 Apr;7(4):1460-7. doi: 10.1016/j.actbio.2010.12.027.

       [2] 朱海彥,楊鳳霞.pH敏感型原位凝膠的研究進展[J].齊魯藥事,2006,(8):486-488.

       [3] Meenach SA, Hilt JZ, Anderson KW. Poly(ethylene glycol)-based magnetic hydrogel nanocomposites for hyperthermia cancer therapy. Acta Biomater. 2010 Mar;6(3):1039-46. doi: 10.1016/j.actbio.2009.10.017.

       [4] Swain GP, Patel S, Gandhi J, Shah P. Development of Moxifloxacin Hydrochloride loaded in-situ gel for the treatment of periodontitis: In-vitro drug release study and antibacterial activity. J Oral Biol Craniofac Res. 2019 Jul-Sep;9(3):190-200. doi: 10.1016/j.jobcr.2019.04.001.

       [5] 陳曉,諶文元,麻培培,等.姜黃素溫度敏感型原位凝膠治療霉菌性陰道炎的研究[J].國際藥學研究雜志,2017,44(10):947-952.DOI:10.13220/j.cnki.jipr.2017.10.008.

       [6] Hashmat D, Shoaib MH, Ali FR, Siddiqui F. Lornoxicam controlled release transdermal gel patch: Design, characterization and optimization using co-solvents as penetration enhancers. PLoS One. 2020 Feb 27;15(2):e0228908. doi: 10.1371/journal.pone.0228908.

       作者簡介：Sophia，主要從事生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展研究、藥物科普等方面工作。