云移稚尾開(kāi)宮扇，日繞龍鱗識圣顏。一臥滄江驚歲晚，幾回青鎖點(diǎn)朝班。杜甫的這首《秋興其五》追憶的是長(cháng)安宮殿巍峨莊嚴，早朝場(chǎng)面莊嚴肅穆，反襯如今的蕭索落魄盛況不在。這樣的描述竟然也有些契合諾和諾德的III期管線(xiàn)減肥候選藥CagriSema。

       1.CagriSema，天將降大任于斯藥？

       CagriSema是諾和諾德的第三代減肥藥管線(xiàn)資產(chǎn)，上承Saxenda（liraglutide）與Wegovy（semaglutide），寄托著(zhù)諾和諾德對鞏固和擴大減肥藥市場(chǎng)統治地位的未來(lái)希望。CagriSema是一款聯(lián)合療法，其有效成分包括cagrilintide和semaglutide。Cagrilintide是一種胰淀素（Amylin）類(lèi)似物，而semaglutide是Wegovy和Ozempic的有效成分。CagriSema設計用于每周一次的皮下注射，主要用于治療肥胖、2型糖尿病和MASH（代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎）。

       CagriSema的治療策略建立在兩種成分強效互補的機制之上。Cagrilintide作為胰淀素受體激動(dòng)劑，顯著(zhù)抑制食欲并有效延緩胃排空。胰淀素是一種與胰腺β細胞共同分泌的肽，功能與GLP-1相似，既能夠強力減緩胃排空，又能顯著(zhù)提升飽腹感，盡管它不會(huì )直接刺激胰島素的分泌。而Semaglutide作為GLP-1受體激動(dòng)劑，不僅大幅增強胰島素分泌，還強力抑制胰高血糖素的釋放，同時(shí)進(jìn)一步減緩胃排空。這兩者的聯(lián)合作用，使CagriSema在血糖控制和體重管理方面具備卓越的效果，并可能為治療MASH提供重要的突破。

       CagriSema直接跳過(guò)了肥胖癥的II期試驗，得益于其核心成分cagrilintide和semaglutide此前已分別在肥胖癥領(lǐng)域進(jìn)行了臨床研究。2022年，諾和諾德啟動(dòng)了CagriSema用于肥胖癥的III期臨床研究REDEFINE 1。Semaglutide的巨大成功早已讓投資者期望值居高不下，這使得CagriSema處于一種"成敗皆系一線(xiàn)"的局面：臨床結果稍有不佳，其負面沖擊將遠遠超過(guò)理想結果對股價(jià)的正向提振。所謂的"積極數據"標準，對于CagriSema而言，已經(jīng)意味著(zhù)25%的減重率--這一數字幾乎與減肥手術(shù)效果相媲美。而作為對比，Wegovy在其關(guān)鍵肥胖癥試驗中的減重率為15%，而禮來(lái)的Zepbound在72周后的減重率則達到23%左右。

       如此高的期望不僅源于減肥藥市場(chǎng)競爭的激烈，更反映了投資者"望山跑死馬"的心態(tài)，期望下一款藥物能超越前者，帶來(lái)更大的回報。分析師們已對此做出預測：如果CagriSema成功達到25%的減重目標，諾和諾德的股價(jià)預計將上漲10%，而禮來(lái)的股價(jià)可能受蝴蝶效應影響而下跌5%。然而，若CagriSema的減重效果沒(méi)有達到這個(gè)預期，諾和的股價(jià)可能暴跌10%-20%；而如果表現更差，諾和的市值恐將瞬間蒸發(fā)20%-30%。

       2.CagriSema困局：III期數據究竟成功還是不成功？

       事實(shí)正如投資者擔心的那樣，諾和諾德12月20日公布了人們翹首企盼的CagriSema的III期數據：減重率23%。雖然這個(gè)數據如果放在時(shí)間線(xiàn)的上游將是一個(gè)激動(dòng)人心的數據，但對于胃口已經(jīng)被Wegovy和Zepbound高高吊起的投資者們來(lái)說(shuō)，這個(gè)數據幾乎與失敗等同。于是諾和的股價(jià)在12月20日一開(kāi)盤(pán)便決絕地如同分析師們當初的預測那樣暴跌20% (圖1)。

圖1. 諾和諾德股價(jià)在CagriSema III期數據公布前后走勢圖。（圖片來(lái)源：Nordnet）

       諾和諾德周五公布的數據顯示，在III期研究中，CagriSema治療組的患者在68周時(shí)平均減重20%（包括退出的患者）。如果只考慮堅持治療的患者，減重比例達到23%。包括退出的患者在內，單獨使用semaglutide的患者減重15%，使用cagrilintide的患者減重12%，而安慰劑組患者僅減重3%。在試驗中，患者被允許調整劑量。68周時(shí)，CagriSema組有57%的患者使用最高劑量，而semaglutide組和cagrilintide組的這一比例分別為70%和83%。盡管聯(lián)合療法23%的結果已經(jīng)相當不錯，但卻沒(méi)有達到諾和諾德此前預計的25%的減重率。

       諾和諾德高層對于CagriSema的減重效果感到鼓舞，尤其是考慮到只有57%的受試者接受了最高劑量的事實(shí)。諾和諾德表示，CagriSema最常見(jiàn)的不良反應是胃腸道反應，且大多數為輕度至中度，并隨著(zhù)時(shí)間的推移有所減輕，這與GLP-1藥物類(lèi)別中的其他治療反應相似。他們計劃進(jìn)一步探索CagriSema的額外減重潛力。CagriSema未來(lái)的試驗設計包括一個(gè)為期兩年的延長(cháng)期，在此階段，參與者將不接受任何治療，諾和諾德計劃研究CagriSema的效果能持續多久。

       3.CagriSema遭受質(zhì)疑，諾和何去何從？

       隨著(zhù)競爭對手，尤其是禮來(lái)等公司快速開(kāi)發(fā)出具有良好減重效果的新藥物，諾和諾德正面臨日益加劇的壓力，因此CagriSema肩負了他們最大的期望。諾和諾德正在進(jìn)行一項與Zepbound的頭對頭試驗。分析師指出，這表明諾和諾德可能認為CagriSema有望成為比Zepbound更有效的產(chǎn)品。

       CagriSema在公布III期結果之前，諾和諾德就已經(jīng)處在了極大的壓力之下，這一點(diǎn)從他們低迷的股價(jià)走勢就可窺見(jiàn)一斑。面臨極大壓力的諾和諾德需要證明 CagriSema將成為下一款令人高山仰止的重磅炸彈減肥藥。考慮到禮來(lái)在諾和公布CagriSema III期數據之前就已經(jīng)向公眾展示了他們的Zepbound在一項頭對頭試驗中優(yōu)于Wegovy的最新結果，諾和對CagriSema扳回一城的期待就已經(jīng)拉滿(mǎn)。投資者希望CagriSema能展現出顯著(zhù)優(yōu)于Zepbound的減重成績(jì)，但20-23%的結果相對于Zepbound來(lái)說(shuō)幾乎沒(méi)有優(yōu)勢，況且禮來(lái)管線(xiàn)中號稱(chēng)3G減肥藥的retatrutide已經(jīng)在其II期研究中取得了24%的減重效果，他們的管線(xiàn)中還有一款小分子GLP-1減肥藥orforglipron。

       諾和諾德這邊，CB1受體抑制劑減肥候選藥monlunabant在IIa期試驗中的表現不慍不火，10 mg最低劑量16周的平均減重率為6.4%（安慰劑組0.6%），20和50 mg的試驗也在進(jìn)行之中，諾和這項去年以11億美元從Inversago Pharmaceuticals收購的項目的期待是"恰當時(shí)間"的15%減重率。

       4.CagriSema對于胰淀素類(lèi)似物集團影響幾何？

       CagriSema的"偶失龍頭望"，對于其有效組分之一的cagrilintide背后的胰淀素類(lèi)似物的減肥藥候選物集團將產(chǎn)生怎樣的影響？

       在減肥藥物開(kāi)發(fā)的征途上，很多制藥公司選擇了胰淀素受體作為開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。一些開(kāi)發(fā)商表示，胰淀素類(lèi)似物藥物不僅可以顯著(zhù)減輕體重，而且與 GLP-1 類(lèi)藥物相比，惡心和嘔吐的發(fā)生率也更低。胰淀素類(lèi)似物的藥物非專(zhuān)有名大多數是以lintide作為結尾的，例如阿斯利康已經(jīng)上市的2型糖尿病多肽藥物pramlintide，諾和諾德的cagrilintide，以及Zealand Pharma的petrelintide。禮來(lái)也在針對胰淀素類(lèi)似物進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

       目前胰淀素類(lèi)似物減肥后選藥中最令人關(guān)注的是Zealand Pharma的petrelintide。今年6 月，Zealand Pharma公布了 petrelintide的 Ib 期頂線(xiàn)結果，在 16 周劑量后，平均體重減輕高達 8.6%（經(jīng)安慰劑調整后為 6.9%）。這個(gè)結果優(yōu)于諾和諾德的胰淀素類(lèi)似物候選藥物 cagrilintide ，后者在其 II 期研究中實(shí)現了 5.0% 的體重減輕。Petrelintide的額外優(yōu)勢在于其在最高測試劑量下仍可耐受，在安全性表現方面遠高于 cagrilintide 的研究結果。美國銀行分析師在Zealand Pharma公布三季度財報的同一天表示，他們預計petrelintide將主要用于 GLP-1 不耐受或失敗市場(chǎng)（約占 20% 的患者），并預計其年銷(xiāo)售額將達到 80 億美元的峰值。

       CagriSema的III期臨床讀數令petrelintide殃及池魚(yú)，使一部分人懷疑其作為胰淀素類(lèi)似物的減重潛力，這一點(diǎn)從Zealand Pharma的股價(jià)同樣在12月20日這一天暴跌（后又發(fā)生了回彈，Zealand股價(jià)暴跌背后的主要原因應該是他們的針對短腸綜合癥的GLP-2藥物glepaglutide的NDA申請被FDA拒絕）可見(jiàn)一斑（圖2）。然而Zealand Pharma的首席執行官Adam Steensberg 在接受采訪(fǎng)時(shí)表示，他仍然相信胰淀素類(lèi)似物的策略，并對 CagriSema 數據感到鼓舞。

圖2. Zealand Pharma股價(jià)最近走勢圖。（圖片來(lái)源：Nordnet）

       在CagriSema的試驗中，僅服用cagrilintide的患者體重減輕了 12%。Steensberg 估計，petrelintide 對胰淀素受體的活性比cagrilintide高 9 倍，因此可以減輕更多體重。他表示，CagriSema 的結果證實(shí)了 Zealand 針對petrelintide 設定15% 至 20% 的長(cháng)期減重率目標的合理性。此外，在cagrilintide組中，83% 的患者服用最高劑量，而semaglutide組為 70%，CagriSema 組為 57%。Steensberg 說(shuō)，這表明患者最能耐受cagrilintide，這同樣支持 了Zealand 的觀(guān)點(diǎn)，即針對胰淀素受體開(kāi)發(fā)的減肥藥可以減少胃腸道副作用。

       5.藥物開(kāi)發(fā)與華爾街，哪個(gè)才是修羅場(chǎng)？

       CagriSema試驗"叫好不叫座"的現象同時(shí)表明了投資者在針對減肥藥投資過(guò)程中的浮躁心態(tài)，23%的減重率在世亦時(shí)移的情況下竟然成為了諾和諾德股價(jià)暴跌的因素，這在幾年前是不可想象的情況。股票的大幅波動(dòng)表明投資者是多么關(guān)心 CagriSema 能否實(shí)現至少 25% 的減肥目標。但一些分析師質(zhì)疑這些預期是否符合患者的實(shí)際需要，在現有減重率已經(jīng)逼近手術(shù)減肥效果的情況下，單純地追求個(gè)位數的增長(cháng)效果是否合理。瑞穗分析師Holz表示，已上市的減肥藥對于絕大多數的患者來(lái)說(shuō)已經(jīng)足夠好了，并且懷疑正在開(kāi)發(fā)的下一代減肥藥是否真的有更大的用途。Holz認為，CagriSema的結果警示人們，必須降低對新肥胖候選藥物減肥水平的預期。下一個(gè)競爭領(lǐng)域應該是圍繞開(kāi)發(fā)更耐受、副作用更小的減肥藥物，以及可以輕松大規模生產(chǎn)的口服治療藥物展開(kāi)。

       多倫多大學(xué)教授Dan Drucker也認為，CagriSema 等新療法在現實(shí)世界中幫助患者的潛力與投資者對它們的看法之間存在脫節。Drucker明心見(jiàn)性地表示，"這些藥物仍然非常好，只是我們生活的世界被華爾街最大化追求減重率而驅動(dòng)。" Drucker還指出，減肥藥的實(shí)際貢獻不應該狹隘地僅僅通過(guò)減重率來(lái)衡量，例如semaglutide對于預防心血管問(wèn)題的功效可能部分來(lái)自于與減重無(wú)關(guān)的機制。Druck教授稱(chēng)，"我們的目標是改善健康。有大量新證據表明，GLP-1 藥物改善健康的益處，包括減少心臟病發(fā)作、中風(fēng)、心血管死亡和腎臟疾病，這些與減肥基本無(wú)關(guān)。因此，我們對 25%、23% 和 22% 減重率的另眼相看可能在改善健康的背景下沒(méi)有意義。"

       CagriSema"功成而弗居"的現象意味著(zhù)，人們可能生活在兩個(gè)并行的世界之中，一個(gè)由科學(xué)引領(lǐng)，而另一個(gè)則由資本驅動(dòng)。

       Ref.

       Chen, E. Next-gen obesity treatment from Novo Nordisk misses mark in pivotal trial. STAT. 20. 12. 2024.

       Armstrong, A. Novo's Next-Gen CB1 Drug Leads to Weight Loss in Phase II, but Neuropsychiatric Events Reported. Biospace. 20. 09. 2024.

       Chen, E. Novo's new obesity drug shows modest results, raises concerns of psychiatric side effects. STAT. 20. 09. 2024.

       Chen, E. What Novo Nordisk's disappointing trial results mean for the obesity drug market. STAT. 20. 12. 2024.