PD-(L)1單抗是腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得巨大成功的一類(lèi)藥物。而TGF-β通過(guò)刺激腫瘤微環(huán)境的上皮間質(zhì)轉化、血管生成、癌癥相關(guān)成纖維細胞激活和免疫抑制來(lái)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，與PD-(L)1 抗體耐藥產(chǎn)生有關(guān)。理論上，開(kāi)發(fā)PD-(L)1/TGF-β雙靶點(diǎn)療法能夠同時(shí)阻斷TGF-β介導的下游腫瘤激活通路以及PD-1介導的腫瘤免疫逃逸作用來(lái)實(shí)現雙重的抗腫瘤活性。
據Insight數據庫，目前全球藥企已開(kāi)發(fā)出多款在研PD-(L)1/TGF-β雙靶向藥物，詳見(jiàn)下表。從布局企業(yè)看，我國藥企在PD-(L)1/TGF-β領(lǐng)域布局廣泛，活躍的產(chǎn)品管線(xiàn)較多。適應癥上，在研藥物主要被開(kāi)發(fā)用于治療胃癌、宮頸癌、肺癌等實(shí)體瘤。研發(fā)進(jìn)度上，在研藥物大多處于I、II期臨床，默克的Bintrafusp alfa處于第二梯隊，已進(jìn)入III期臨床。恒瑞醫藥的瑞拉芙普-α進(jìn)展最快，已經(jīng)申請上市。
瑞拉芙普-α（SHR-1701）是恒瑞醫藥自主研發(fā)并具有知識產(chǎn)權的抗PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白，由抗PD-L1抗體重鏈的C末端氨基酸通過(guò)接頭蛋白片段（G4S）4G連接TGF-βRⅡ胞外區的N末端氨基酸而成，其可以促進(jìn)效應性T細胞的活化，還可有效改善腫瘤微環(huán)境中的免疫調節作用，最終有效促進(jìn)免疫系統對于腫瘤細胞的殺傷。在劑量遞增、劑量擴展和臨床擴展的1期研究中，SHR-1701單藥治療在重度預處理的胃癌隊列中顯示出良好的抗腫瘤活性。
ESMO 2024大會(huì )上公布的SHR-1701聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療一線(xiàn)治療HER2陰性胃或胃食管結合部腺癌(G/GEJA)的III期臨床研究結果表明：SHR-1701聯(lián)合化療組在主要研究終點(diǎn)上顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組，可顯著(zhù)延長(cháng)G/GEJA患者的總生存期，且未發(fā)現新的安全性風(fēng)險信號，安全性可接受。
具體數據為：在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701組和安慰劑組的中位生存期(mOS)分別為16.8個(gè)月和10.4個(gè)月，達到統計學(xué)差異；在ITT人群中，SHR-1701組和安慰劑組mOS分別為15.8個(gè)月和11.2個(gè)月，達到統計學(xué)差異；在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701組和安慰劑組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)分別為7.6個(gè)月和5.5個(gè)月，ORR分別為56.5%和32.7%，DoR分別為10.2個(gè)月和5.1個(gè)月；在ITT人群中，SHR-1701組和安慰劑組的mPFS分別為7.0個(gè)月和5.5個(gè)月，ORR分別為53.4%和32.8%，DoR分別為8.5個(gè)月和5.3個(gè)月。
安全性方面，貧血、血小板減少、嘔吐是治療中較常見(jiàn)的不良反應。SHR-1701聯(lián)合CAPOX治療組患者和安慰劑聯(lián)合CAPOX治療組患者的總體TRAE相似，分別是97.8%和98.4%。其中≥3級TRAE分別為62.6%和59%，嚴重TRAE分別為34.9%和24%。未發(fā)現新的安全性信號。
2024年9月，瑞拉芙普-α在國內申請上市，具體適應癥為：聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)和鉑類(lèi)藥物用于局部晚期不可切除、復發(fā)或轉移性胃及胃食管結合部腺癌的一線(xiàn)治療。
此外，SHR-1701還被開(kāi)發(fā)用于治療肺癌、直腸癌、鼻咽癌等腫瘤。其中SHR-1701聯(lián)合或不聯(lián)合化療新輔助治療不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌的概念驗證II期臨床研究（TRAILBLAZE研究）成果于2024年6月在《Cancer Cell》期刊上發(fā)表，結果顯示：在接受新輔助聯(lián)合治療的主要隊列患者(n=97)中，兩項主要終點(diǎn)均達到，誘導后的ORR為58% ，18個(gè)月無(wú)事件生存率(EFS)為56.6%。27例(25%)患者接受了手術(shù)治療，均達到R0切除，其中主要病理緩解(MPR)為44%，完全病理緩解(pCR)為26%；手術(shù)治療組18個(gè)月EFS率為74.1% ，放療組18個(gè)月EFS率為57.3%。
SHR-1701聯(lián)合氟唑帕利維持治療晚期肺鱗狀細胞癌（LUSC）的單臂II期臨床試驗亮相2024世界肺癌大會(huì )（WCLC），結果顯示：SHR-1701聯(lián)合氟唑帕利維持治療晚期肺鱗癌患者展現出令人鼓舞的臨床活性和可控的安全性。
SHR-1701是全球首個(gè)申請上市的PD-(L)1/TGF-β雙靶向藥物，2020年11月，恒瑞醫藥以1.3927億美元交易總額將SHR-1701在韓國的獨家臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和市場(chǎng)銷(xiāo)售的權利許可給韓國DONG-AST公司。
Bintrafusp alfa是一種雙功能融合蛋白，由抗PD-L1融合到人類(lèi)TGF-β受體Ⅱ的胞外域組成，在先前的一項I期和單中心II期試驗中，接受Bintrafusp Alfa治療的HPV相關(guān)腫瘤（包括宮頸癌）患者的總臨床緩解率為30.0%。
臨床前模型表明，TGF-β信號轉導可促進(jìn)宮頸癌的上皮-間充質(zhì)轉化、血管生成和纖維化，從而導致對抗癌療法（包括免疫療法）的耐藥性和較差的生存結局。因此同時(shí)抑制TGF-β和PD-L1兩種免疫抑制通路可能會(huì )改善宮頸癌患者的預后。
值得一提的是，Bintrafusp Alfa治療復發(fā)性或轉移性宮頸癌的一線(xiàn)II期臨床研究榮登2024年7月的JAMA Oncology期刊。研究結果顯示：Bintrafusp Alfa在既往接受過(guò)鉑類(lèi)化療失敗的復發(fā)性或轉移性宮頸癌患者中證明了其臨床活性，達到了研究的主要終點(diǎn)，IRC評估的cORR為21.9%，鱗狀細胞癌和HPV陽(yáng)性亞組的ORR更高。
總結
整體來(lái)看，國內外藥企積極布局PD-(L)1/TGF-β靶向藥，且國內藥企居多。但在研PD-(L)1/TGF-β靶向藥2024年至今取得新進(jìn)展的較少。恒瑞醫藥瑞拉芙普-α的申請上市，不僅給復發(fā)或轉移性胃及胃食管結合部腺癌的一線(xiàn)治療提供新選擇，也給PD-(L)1/TGF-β靶向藥布局企業(yè)以信心。此外，默克的Bintrafusp Alfa在治療復發(fā)性或轉移性宮頸癌方面也表現積極。
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