PD-(L)1單抗是腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得巨大成功的一類藥物。而TGF-β通過刺激腫瘤微環(huán)境的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成、癌癥相關(guān)成纖維細胞激活和免疫抑制來促進腫瘤進展，與PD-(L)1 抗體耐藥產(chǎn)生有關(guān)。理論上，開發(fā)PD-(L)1/TGF-β雙靶點療法能夠同時阻斷TGF-β介導(dǎo)的下游腫瘤激活通路以及PD-1介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸作用來實現(xiàn)雙重的抗腫瘤活性。
據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，目前全球藥企已開發(fā)出多款在研PD-(L)1/TGF-β雙靶向藥物，詳見下表。從布局企業(yè)看，我國藥企在PD-(L)1/TGF-β領(lǐng)域布局廣泛，活躍的產(chǎn)品管線較多。適應(yīng)癥上，在研藥物主要被開發(fā)用于治療胃癌、宮頸癌、肺癌等實體瘤。研發(fā)進度上，在研藥物大多處于I、II期臨床，默克的Bintrafusp alfa處于第二梯隊，已進入III期臨床。恒瑞醫(yī)藥的瑞拉芙普-α進展最快，已經(jīng)申請上市。
瑞拉芙普-α（SHR-1701）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)并具有知識產(chǎn)權(quán)的抗PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白，由抗PD-L1抗體重鏈的C末端氨基酸通過接頭蛋白片段（G4S）4G連接TGF-βRⅡ胞外區(qū)的N末端氨基酸而成，其可以促進效應(yīng)性T細胞的活化，還可有效改善腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)作用，最終有效促進免疫系統(tǒng)對于腫瘤細胞的殺傷。在劑量遞增、劑量擴展和臨床擴展的1期研究中，SHR-1701單藥治療在重度預(yù)處理的胃癌隊列中顯示出良好的抗腫瘤活性。
ESMO 2024大會上公布的SHR-1701聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療一線治療HER2陰性胃或胃食管結(jié)合部腺癌(G/GEJA)的III期臨床研究結(jié)果表明：SHR-1701聯(lián)合化療組在主要研究終點上顯著優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組，可顯著延長G/GEJA患者的總生存期，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性風(fēng)險信號，安全性可接受。
具體數(shù)據(jù)為：在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701組和安慰劑組的中位生存期(mOS)分別為16.8個月和10.4個月，達到統(tǒng)計學(xué)差異；在ITT人群中，SHR-1701組和安慰劑組mOS分別為15.8個月和11.2個月，達到統(tǒng)計學(xué)差異；在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701組和安慰劑組的中位無進展生存期(mPFS)分別為7.6個月和5.5個月，ORR分別為56.5%和32.7%，DoR分別為10.2個月和5.1個月；在ITT人群中，SHR-1701組和安慰劑組的mPFS分別為7.0個月和5.5個月，ORR分別為53.4%和32.8%，DoR分別為8.5個月和5.3個月。
安全性方面，貧血、血小板減少、嘔吐是治療中較常見的不良反應(yīng)。SHR-1701聯(lián)合CAPOX治療組患者和安慰劑聯(lián)合CAPOX治療組患者的總體TRAE相似，分別是97.8%和98.4%。其中≥3級TRAE分別為62.6%和59%，嚴重TRAE分別為34.9%和24%。未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。
2024年9月，瑞拉芙普-α在國內(nèi)申請上市，具體適應(yīng)癥為：聯(lián)合氟尿嘧啶類和鉑類藥物用于局部晚期不可切除、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療。
此外，SHR-1701還被開發(fā)用于治療肺癌、直腸癌、鼻咽癌等腫瘤。其中SHR-1701聯(lián)合或不聯(lián)合化療新輔助治療不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌的概念驗證II期臨床研究（TRAILBLAZE研究）成果于2024年6月在《Cancer Cell》期刊上發(fā)表，結(jié)果顯示：在接受新輔助聯(lián)合治療的主要隊列患者(n=97)中，兩項主要終點均達到，誘導(dǎo)后的ORR為58% ，18個月無事件生存率(EFS)為56.6%。27例(25%)患者接受了手術(shù)治療，均達到R0切除，其中主要病理緩解(MPR)為44%，完全病理緩解(pCR)為26%；手術(shù)治療組18個月EFS率為74.1% ，放療組18個月EFS率為57.3%。
SHR-1701聯(lián)合氟唑帕利維持治療晚期肺鱗狀細胞癌（LUSC）的單臂II期臨床試驗亮相2024世界肺癌大會（WCLC），結(jié)果顯示：SHR-1701聯(lián)合氟唑帕利維持治療晚期肺鱗癌患者展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床活性和可控的安全性。
SHR-1701是全球首個申請上市的PD-(L)1/TGF-β雙靶向藥物，2020年11月，恒瑞醫(yī)藥以1.3927億美元交易總額將SHR-1701在韓國的獨家臨床開發(fā)、生產(chǎn)和市場銷售的權(quán)利許可給韓國DONG-AST公司。
Bintrafusp alfa是一種雙功能融合蛋白，由抗PD-L1融合到人類TGF-β受體Ⅱ的胞外域組成，在先前的一項I期和單中心II期試驗中，接受Bintrafusp Alfa治療的HPV相關(guān)腫瘤（包括宮頸癌）患者的總臨床緩解率為30.0%。
臨床前模型表明，TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可促進宮頸癌的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成和纖維化，從而導(dǎo)致對抗癌療法（包括免疫療法）的耐藥性和較差的生存結(jié)局。因此同時抑制TGF-β和PD-L1兩種免疫抑制通路可能會改善宮頸癌患者的預(yù)后。
值得一提的是，Bintrafusp Alfa治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線II期臨床研究榮登2024年7月的JAMA Oncology期刊。研究結(jié)果顯示：Bintrafusp Alfa在既往接受過鉑類化療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中證明了其臨床活性，達到了研究的主要終點，IRC評估的cORR為21.9%，鱗狀細胞癌和HPV陽性亞組的ORR更高。
總結(jié)
整體來看，國內(nèi)外藥企積極布局PD-(L)1/TGF-β靶向藥，且國內(nèi)藥企居多。但在研PD-(L)1/TGF-β靶向藥2024年至今取得新進展的較少。恒瑞醫(yī)藥瑞拉芙普-α的申請上市，不僅給復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療提供新選擇，也給PD-(L)1/TGF-β靶向藥布局企業(yè)以信心。此外，默克的Bintrafusp Alfa在治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌方面也表現(xiàn)積極。
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