CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）是近年創(chuàng )新藥市場(chǎng)的寵兒，不過(guò)截至目前全球獲批上市的CAR-T療法都是自體產(chǎn)品，即從患者體內提取細胞后，通過(guò)基因工程技術(shù)，將T細胞激活，并在T細胞表面表達針對癌癥抗原的嵌合抗原受體（CAR），然后將增殖后的細胞輸回患者體內。之后，CAR-T細胞通過(guò)定位導航裝置CAR，專(zhuān)門(mén)識別體內腫瘤細胞，并通過(guò)免疫作用釋放出大量的效應因子，達到殺滅腫瘤細胞的目的。
盡管這類(lèi)療法治療效果可觀(guān)，但受限于制造工藝的特殊性，其定價(jià)高昂，已上市產(chǎn)品價(jià)格均超百萬(wàn)元，大大限制了患者可及性。不僅如此，自體CAR-T產(chǎn)品涉及基因改造、活化、培養、擴增、修飾等步驟，其制備周期較長(cháng)（一般2-3周），基于這些局限，通用型CAR-T（UCAR-T，也稱(chēng)現貨型CAR-T、異體CAR-T）應運而生，并備受業(yè)界推崇。
進(jìn)入11月以來(lái)，在UCAR-T領(lǐng)域，MNC（跨國藥企）已經(jīng)發(fā)生了幾筆交易，羅氏更是在11月26日以總價(jià)值15億美元收購生物制藥公司Poseida Therapeutics，該公司重點(diǎn)開(kāi)發(fā)UCAR-T療法。
那么UCAR-T有哪些優(yōu)勢和局限？目前發(fā)展現狀如何？
性?xún)r(jià)比更高的UCAR-T，引MNC競“折腰”
與自體CAR-T療法不同，UCAR-T是一類(lèi)同種異體來(lái)源的T細胞制備而成的CAR-T療法，它是從健康供者體內采集T細胞，并在體外通過(guò)基因工程技術(shù)改造后大規模擴增，制備成現貨型（of-the-shelf）的細胞藥物。由于其來(lái)源于健康供者，不受患者T細胞數量和質(zhì)量影響，制備成功率高，單批次可滿(mǎn)足上百人份的需求，具有絕 對的時(shí)間和價(jià)格優(yōu)勢。
目前，UCAR-T細胞療法已掀起了研發(fā)熱潮。近日，羅氏宣布，將以總價(jià)值高達約15億美元，收購生物制藥公司Poseida。這是一家臨床階段的生物制藥公司，利用專(zhuān)有基因工程平臺技術(shù)，由自體逐漸轉向同種異體CAR-T療法。
事實(shí)上，羅氏與Poseida的合作始于2022年8月，雙方達成合作，將專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)針對血液瘤的UCAR-T療法，合作涵蓋了針對多發(fā)性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤和其他血液學(xué)適應癥在內的多種UCAR-T療法的研究和開(kāi)發(fā)。
此次羅氏大手筆收購Poseida，獲得了Poseida的專(zhuān)有平臺——非病毒piggyBac DNA遞送系統。該平臺利用基因編輯技術(shù)將CAR分子基因呈遞給T細胞，優(yōu)勢是能夠生成具有高活性干性記憶T細胞（TSCM細胞）的CAR-T產(chǎn)品，具有更持久的高活性反應，而且毒性也更低。除此之外，非病毒載體制造成本低、生產(chǎn)時(shí)間短、誘變和腫瘤發(fā)生的風(fēng)險低。
Poseida的在研產(chǎn)品也旨在解決CAR-T療法的局限性，包括反應持續時(shí)間、安全性問(wèn)題等，以在研管線(xiàn)P-MUC1C-ALLO1為例，其被設計為完全同種異體，通過(guò)基因編輯消除或減少宿主和移植物之間的反應，有潛力治療多種實(shí)體瘤。在臨床前模型中，P-MUC1C-ALLO1已被證明能消除三陰性乳腺癌和卵巢癌腫瘤細胞至檢測不到的水平。
總的來(lái)說(shuō)，Poseida獨特的轉染、編輯以及遞送平臺可能帶來(lái)成本更低、生產(chǎn)時(shí)間更短的UCAR-T療法，可以解決當下的瓶頸。
目前，UCAR-T已成為細胞治療領(lǐng)域的研發(fā)熱潮。除羅氏外，就在幾天前，諾華、武田等MNC也已入局。11月20日，諾華宣布與Vyriad達成合作，以發(fā)現和開(kāi)發(fā)體內CAR-T（In Vivo CAR-T）療法，這是一種新型的通用型細胞療法，因其“降本增效”的潛力而備受矚目。根據協(xié)議條款，諾華專(zhuān)注于將Vyriad識別和開(kāi)發(fā)的體內CAR-T細胞療法推進(jìn)臨床，Vyriad將獲得選擇項目的預付款、里程碑付款和分級版稅。
還是在11月20日，武田宣布與Alloy Therapeutics達成合作協(xié)議，Alloy Therapeutics將開(kāi)發(fā)武田專(zhuān)有的誘導多能干細胞 (iPSC) 衍生的 CAR-T 細胞平臺 (iCAR-T) 和 iPSC 衍生的 CAR-NK 平臺 (iCAR-NK)。以期加速開(kāi)發(fā)關(guān)鍵療法，治療實(shí)體和血液系統惡性腫瘤。
iCAR-T 具有開(kāi)發(fā)通用型細胞療法的潛力，可提供一流的性能和增強的效力，并且與自體細胞療法相比，制造成本顯著(zhù)降低。
同一天兩家MNC官宣UCAR-T領(lǐng)域的合作，足可見(jiàn)該領(lǐng)域的火熱程度。火熱歸火熱，處于探索早期的UCAR-T療法仍有一些難題待解。
國內外研發(fā)潮迭起，UCAR-T還有瓶頸難解
由于UCAR-T來(lái)源于健康供者，不受患者T細胞數量和質(zhì)量影響，制備成功率高，單批次可滿(mǎn)足上百人份的需求，具有絕 對的時(shí)間和價(jià)格優(yōu)勢，因此，國內外已有眾多藥企加入競速賽。
據公開(kāi)資料統計，國外已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的UCAR-T產(chǎn)品還有來(lái)自Cellectis、Allogene Therapeutics、Celyad、Caribou Bioscienses、CRISPER Therapeutics等十數家企業(yè)的超20款產(chǎn)品。去年7月份，輝瑞以2500萬(wàn)美元的股權投資Caribou Bioscienses，以投入推動(dòng)該公司的多發(fā)性骨髓瘤的同種異體CAR-T療法探索。
國內有北恒生物、邦耀生物、傳奇、信達、安諾瓴路、科濟藥業(yè)、亙喜生物等十數家藥企布局UCAR-T賽道。
雖然入局者眾，然而，同種異體T細胞可能引起的移植免疫排斥反應始終限制著(zhù)通用型CAR-T的發(fā)展，產(chǎn)品開(kāi)發(fā)依然面臨諸多挑戰。例如輸入患者的異體細胞可能對宿主進(jìn)行攻擊，導致危及患者生命的移植物抗宿主病（GVHD）。其次由于人體的自身免疫限制，異體細胞可能迅速被宿主的免疫細胞識別并消滅，限制它們的抗腫瘤活性。
還有輸注異體CAR-T細胞的細胞來(lái)源與質(zhì)量控制，相關(guān)倫理等問(wèn)題，同樣不能忽視。
最重要的，從療效方面分析，UCAR-T與自體CAR-T的療效似乎也有一定的差距。研究數據顯示，UCAR-T的臨床試驗顯示患者的總體應答率為67%，中位持續應答時(shí)間為4.1個(gè)月；與目前主流的自體CAR-T細胞療法高達90%左右的初次總體應答率，以及58%的5年初次緩解率來(lái)看，自體CAR-T療法的效果表現更佳。
縱使UCAR-T療法有眾多不確定性，但它無(wú)疑是CAR-T療法的終極解決方案，在生物技術(shù)不斷更新迭代的浪潮之下，瓶頸終會(huì )得以突破。
主要參考資料：
1、Roche enters into a definitive agreement to acquire Poseida Therapeutics, including cell therapy candidates and related platform technologies.
2、https://www.prnewswire.com/news-releases/vyriad-announces-strategic-collaboration-with-novartis-to-develop-in-vivo-car-t-cell-therapies-302310717.html.
3、https://vyriad.com/science/in-vivo-platforms/.
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