近期，禮新醫藥可謂好事連連：10月18日，禮新醫藥宣布完成3億元C1輪融資，由中國生物制藥領(lǐng)投，浦東創(chuàng )投、張江浩珩共同參與；11月14日，禮新醫藥牽手默沙東，授權后者在的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化其PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299的權利，交易總金額高達32.88億美元；11月20日，禮新醫藥與中國生物制藥簽署股權投資及戰略合作協(xié)議。中國生物制藥以自籌資金入股禮新醫藥，并就LM-108及未來(lái)潛在的多個(gè)創(chuàng )新雙特異性抗體或抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在中國大陸地區達成戰略合作。

       在此之前，禮新醫藥曾與Turning Point（后被百時(shí)美施貴寶收購）和阿斯利康達成對外授權許可協(xié)議，許可藥物涉及兩款抗體偶聯(lián)藥物（ADC） LM-302（作用靶點(diǎn)為Claudin 18.2）和LM-305（作用靶點(diǎn)為GPRC5D），交易金額分別為11億美元和6億美元。

       醫藥寒冬之下，禮新醫藥有何魅力？

       禮新醫藥是一家專(zhuān)注于研發(fā)“全球首 創(chuàng )”和“同類(lèi)最佳”潛力生物創(chuàng )新藥的生物制藥公司，自2019年成立已來(lái)，已完成多輪融資：2019年完成天使輪融資，2020年完成Pre-A輪融資，2021年完成A+輪融資，2022年完成B輪融資，2024年完成C1輪融資。而且，禮新醫藥C2輪融資也已啟動(dòng)。

       禮新醫藥之所以獲得資本青睞，與其技術(shù)平臺和差異化研發(fā)管線(xiàn)有很大關(guān)系。據公開(kāi)資料，禮新醫藥主要擁有三大自主研發(fā)平臺，即LX-TAb™、LX-ADC™和LX-TDuo™，其中LX-TAb™是多次跨膜抗體開(kāi)發(fā)平臺，其全面涵蓋抗體發(fā)現、篩選、優(yōu)化、人源化等環(huán)節，能夠大幅提升篩選效率，壓縮篩選時(shí)間，提高成藥性。LX-ADC是下一代ADC技術(shù)平臺，擁有新穎的靶點(diǎn)選擇策略，高度差異化的抗體，以及精確設計的連接子+毒素載荷組合。LX-TDuo™是免疫橋接多特異性抗體平臺，其開(kāi)發(fā)的抗體分子結構獨特，可以實(shí)現腫瘤抗原依賴(lài)的免疫細胞激活，從而避免非特異性活化外周免疫系統帶來(lái)的毒性風(fēng)險。而且，LX-TDuo™平臺擁有高度靈活性，可以選擇針對不同腫瘤抗原及免疫細胞開(kāi)發(fā)比傳統組合療法更為高效的癌癥治療藥物。

       而且，禮新醫藥已建立起豐富的研發(fā)管線(xiàn)，其中6款進(jìn)入臨床試驗，7款處于臨床前階段。從藥物類(lèi)型來(lái)看，禮新醫藥專(zhuān)注于單抗、雙抗、ADC生物藥的研發(fā)，尤其是ADC。從作用靶點(diǎn)來(lái)看，禮新醫藥更專(zhuān)注于新靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)，如SIRPα、CCR8、GPRC5D，這些靶點(diǎn)大多沒(méi)有新藥獲批上市。

       具體來(lái)看，LM-302進(jìn)展最快，已進(jìn)入3期階段。該藥是LM-302是一款Claudin 18.2靶向ADC，曾被FDA授予治療胰腺癌、胃癌及胃食管交界部癌和膽管癌的三項孤兒藥資格。臨床前研究顯示：LM-302具有良好的安全性及體內外活性，尤其是對Claudin 18.2 低表達腫瘤模型，顯示出超過(guò)對照佐貝妥昔單抗(Claudin 18.2靶向單抗，已被批準用于局部晚期不可切除或轉移性、HER2陰性、CLDN18.2陽(yáng)性胃癌或胃食管結合部癌的一線(xiàn)治療)的良好藥效。

       2023年10月，LM-302被CDE納入突破性治療藥物品種，用于治療既往接受過(guò)二線(xiàn)及以上系統治療的Claudin 18.2陽(yáng)性的局部晚期或轉移性胃或胃食管交界處腺癌（GEJ）。2024 ASCO年會(huì )上公布的LM-302治療Claudin 18.2陽(yáng)性胃或胃食管交界處腺癌的劑量遞增和擴展1/2期臨床研究結果顯示：LM-302耐受性良好，安全性可控，在Claudin 18.2陽(yáng)性胃癌及胃癌/GEJ 癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性。

       具體數據為：截至2024年3月1日，共納入154例晚期實(shí)體瘤患者，其中89例為胃/胃食管交界處癌患者。數據截止至2023年11月15日，針對39例接受三線(xiàn)及以上治療、Claudin 18.2陽(yáng)性胃癌/胃食管交界處腺癌患者的評估結果顯示：LM-302的ORR達30.6%，DCR達到75%，mPFS為7.16個(gè)月，mOS未到達，6個(gè)月時(shí)的OS率為 95.0%。

       Claudin 18.2被認為是胃癌治療的潛力靶點(diǎn)，目前僅安斯泰來(lái)的佐貝妥昔單抗獲批上市。與佐貝妥昔單抗不同，LM-302是一款ADC，僅從藥物類(lèi)型來(lái)看，ADC比單抗在治療實(shí)體瘤上更具優(yōu)勢。在Claudin 18.2靶點(diǎn)領(lǐng)域，LM-302處于第二梯隊，不過(guò)單抗類(lèi)的Osemitamab、FG-M108、ASKB-589，ADC類(lèi)的CMG-901、SHR-A-1904、IBI343均處于3期臨床。整體來(lái)看，LM-302后續競爭還挺激烈。

       LM-108處于2/3期臨床。該藥是一款CCR8靶向單抗，可選擇性地針對腫瘤浸潤性Tregs。2024 ASCO年會(huì )上公布的3項1/2期臨床研究的匯總分析結果顯示：LM-108與抗PD-1抗體聯(lián)合療法在對PD-1治療有抗性的胃癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性，且耐受性良好。

       CC族趨化因子受體8（CCR8）是一種在腫瘤浸潤的調節性T細胞（Treg）上特異性高表達的趨化因子受體，但在外周血和正常組織中基本不表達，被認為是一個(gè)極具潛力的腫瘤免疫和自身免疫疾病的新興靶點(diǎn)。目前，目前CCR8靶點(diǎn)還沒(méi)有藥物獲批，但超10款藥物已進(jìn)入臨床試驗階段，其中LM-108進(jìn)展較快，處于2期臨床，BMS-986340、S-531011、SRF114等處于1/2期臨床。

       LM-101、LM-305等處于1期臨床。其中LM-101是一款抗SIRPα單抗，目前處于1期臨床。SIRPα靶點(diǎn)目前未有藥物獲批上市，但宜明昂科的替達派西普和ALX Oncology的evorpacept進(jìn)展較快，這兩款藥物均屬于SIRPα-Fc融合蛋白，其中替達派西普聯(lián)合替雷利珠單抗對比研究者選擇的化療方案治療抗PD-(L)1單抗難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的3期臨床試驗于2024年6月啟動(dòng)。evorpacept聯(lián)合曲妥珠單抗、雷莫西尤單抗和紫杉醇對比曲妥珠單抗聯(lián)合雷莫西尤單抗和紫杉醇二線(xiàn)治HER2+胃癌患者的2/3期A(yíng)SPEN-06研究已于2022年1月啟動(dòng)。

       LM-305是國內首個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的GPRC5D靶向ADC，由抗GPRC5D單抗、蛋白酶可降解連接子和細胞毒素載荷單甲基奧瑞他汀 E (MMAE) 組成。GPRC5D是一種孤兒G蛋白偶聯(lián)受體，研究發(fā)現65%的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者中GPRC5D有超過(guò)50%的表達閾值，且其表達水平與靶點(diǎn)BCMA相對獨立。GPRC5D被認為是治療MM的潛在靶標，目前僅強生的Talquetamab獲批上市。該藥是一款first-in-class現貨型雙特異性T細胞結合抗體，能同時(shí)靶向MM細胞上的GPRC5D和T細胞上的CD3，2023年8月被FDA批準用于治療復發(fā)性或難治性MM成人患者。這些患者此前至少接受過(guò)四種療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和CD38抗體。

       此外，目前全球還有多款在研GPRC5D靶向藥，其中OriCAR-017、MBS-314、LBL-034等處于2期臨床。在研GPRC5D靶向藥大多屬于CAR-T療法、雙抗/三抗，ADC較少。LM-305在GPRC5D靶點(diǎn)領(lǐng)域進(jìn)展雖慢，但勝在藥物類(lèi)型獨特。

       LM-24C5是一款抗CEACAM5/4-1BB雙抗，其能以CEACAM5依賴(lài)性的方式特異性激活4-1BB，并具有局部的T細胞激活和減少全身毒性的作用。臨床前研究中，觀(guān)察到注射LM-24C5后一個(gè)月左右腫瘤完全消退，且無(wú)腫瘤小鼠在rechallenge試驗中有抵抗力，這表明LM-24C5可以誘導長(cháng)期的保護性免疫記憶。

       CEACAM5，即癌胚抗原CEA相關(guān)細胞粘附分子5，廣泛表達于內皮細胞、上皮細胞、免疫細胞等多種細胞類(lèi)型表面。在正常組織內，CEACAM5主要作為細胞粘附分子，介導同質(zhì)和異質(zhì)性黏附。在腫瘤中，CEACAM5能使腫瘤細胞避免失巢凋亡，而且其在腫瘤組織中的過(guò)表達可破壞細胞極性分布，阻礙多種細胞的分化和成熟，從而可能導致腫瘤的發(fā)生。

       目前，CEACAM5靶點(diǎn)還未有藥物獲批上市，其中Tusamitamab ravtansine進(jìn)展較快，目前處于3期臨床。該藥是賽諾菲于2014年從Immunogen公司引進(jìn)的一款CEACAM5靶向ADC。2022年8月，信達生物與賽諾菲達成腫瘤領(lǐng)域戰略合作，獲得Tusamitamab ravtansine在中國的臨床開(kāi)發(fā)和獨家商業(yè)化權益。遺憾的是，該藥二線(xiàn)治療CEACAM5陽(yáng)性轉移性非鱗狀NSCLC的3期CARMEN-LC03研究錯失主要終點(diǎn)，該項目被終止。其他CEACAM5靶向藥大多處于1期臨床。整體來(lái)看，LM-24C5競爭并不激烈，但該靶點(diǎn)未來(lái)前景如何還有待進(jìn)一步驗證。

       LM-299是一種創(chuàng )新PD-1/VEGF靶向雙抗，由一個(gè)抗VEGF抗體連接2個(gè)C端單域抗PD-1抗體組成。臨床前期研究顯示：LM-299能有效抑制PD-1和VEGF信號通路，增強抗腫瘤效果。毒理及藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示：LM-299具有良好安全性。

       PD-（L)1/VEGF是雙抗的熱門(mén)靶點(diǎn)，目前僅康方的依沃西單抗獲批上市，該藥于今年5月在國內被批準聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療經(jīng)EGFR-TKI治療后進(jìn)展、EGFR突變局部晚期或轉移性非鱗 NSCLC。此外，目前還有多款在研PD-（L）1/VEGF靶向雙抗，如普米斯生物的PM8002/BNT327、宜明昂科的IMM2510、華奧泰的HB0025，其中PM8002進(jìn)展較快，處于3期臨床。整體來(lái)看，LM-299在PD-（L)1/VEGF靶向雙抗領(lǐng)域進(jìn)度較慢。

       處于臨床前階段的研發(fā)管線(xiàn)不在一一介紹，這些藥物作用靶點(diǎn)大多比較新穎，且在研藥物較少。

       總結

       作為成立5年左右的公司，禮新醫藥表現相當優(yōu)異，在研管線(xiàn)超10種，其中LM-302已進(jìn)入3期階段。而且憑借差異化布局的產(chǎn)品管線(xiàn)獲得資本和外部企業(yè)青睞，禮新醫藥先后完成多輪融資和對外授權。期待禮新醫藥在醫藥領(lǐng)域大放光彩。