5月12日，禮新醫藥宣布與阿斯利康就LM-305項目達成全球獨家授權協(xié)議，阿斯利康將獲得LM-305的研究、開(kāi)發(fā)、商業(yè)化的獨家全球許可。根據協(xié)議條款，禮新醫藥可獲得包括首付款在內的5500萬(wàn)美元近期付款、另加最高達5.45億美元的潛在開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，以及基于全球年度凈銷(xiāo)售額的分級特許權使用費，總交易金額高達6億美元。

       LM-305是一款靶向GPRC5D的潛在first in class抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由抗GPRC5D單克隆抗體、蛋白酶可降解連接子和細胞毒素載荷單甲基奧瑞他汀E (MMAE) 組成，用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）。該產(chǎn)品目前處于臨床前階段，但已于2022年7月和11月別分獲得美國與中國的IND許可。

       關(guān)于GPRC5D靶點(diǎn)

       G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），也稱(chēng)為七次跨膜受體或七螺旋受體，是真核生物中最大和最多樣化的膜受體蛋白家族。GPCRs在人體內發(fā)揮著(zhù)一系列的重要功能，其活性的變化會(huì )導致細胞信號通路異常。GPCRs種類(lèi)繁多，僅人類(lèi)基因就編碼約1000種。GPCRs傳遞多種信號，調控細胞生長(cháng)、基因轉錄、翻譯后調控等生物反應，影響對炎癥、心血管疾病、癌癥等疾病的發(fā)生和發(fā)展。

       GPRC5D的結構

       GPRC5D屬于GPCRs的一種孤兒受體，全稱(chēng)為G蛋白偶聯(lián)受體C類(lèi)第5組成員D（G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D），人和小鼠的GPRC5D分別由300個(gè)和345個(gè)氨基酸組成，具有約30-50個(gè)氨基酸的短氨基末端結構域，其配體和信號傳導機制尚未確定。在正常組織中GPRC5D僅表達于有免疫赦免性的毛囊區域，但在原代多發(fā)性骨髓瘤（MM）細胞表面高表達。數據顯示65%的MM患者（54/83）中GPRC5D的表達超過(guò)閾值，表明GPRC5D是MM治療的潛在靶點(diǎn)。

       GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤細胞中特異性表達（源自：Smith et al）

       GPRC5D靶點(diǎn)藥物研發(fā)情況

       GPRC5D研發(fā)進(jìn)程多還處于早期階段，大部以雙抗和CAR-T療法為主。

       國內外部分針對GPRC5D靶點(diǎn)的在研藥物

       雙抗方面，目前大多藥企主要以GPRC5D/CD3的組合形式作為研發(fā)方向。GPRC5D是表達在多發(fā)性骨髓瘤細胞上的靶標，其表達不會(huì )隨著(zhù)時(shí)間而減少，而CD3則是T細胞受體，與活化T細胞有關(guān)。GPRC5D/CD3雙抗可以可以通過(guò)招募與活化帶有CD3的T細胞，引起對帶有GPRC5D表達的多發(fā)性骨髓瘤細胞產(chǎn)生T細胞介導毒殺，進(jìn)而抑制腫瘤的形成與生長(cháng)。目前強生羅氏等大型MNC已進(jìn)軍GPRC5D/CD3雙抗領(lǐng)域，其中強生的GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab進(jìn)展最快，目前處于3期臨床階段，羅氏的RO-7425781尚處于1期臨床。

       在多發(fā)性骨髓瘤細胞系和小鼠骨髓瘤模型的臨床前研究顯示，GPRC5D CAR-T細胞表現出體內外的抗腫瘤功效，包括在BCMA抗原逃逸模型中的活性。目前國內已有多家公司布局GPRC5D CAR-T療法，包括上海雅科生物、馴鹿生物、原啟生物等，適應癥普遍集中在MM上。其中上海雅科生物的GPRC5D CAR-T療法處于較前位置，目前正在開(kāi)展2期臨床。

       Talquetamab

       Talquetamab是由強生開(kāi)發(fā)的一款靶向GPRC5D/CD3的first-in-class通用型T細胞重定向雙特異性抗體，在眾多GPRC5D靶向藥中Talquetamab遙遙領(lǐng)先，已于2022年12月向FDA提交了上市的BLA申請，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。此前，該藥已獲得歐洲藥品管理局(EMA)授予的優(yōu)先藥品資格(PRIME)，以及FDA授予的孤兒藥資格與突破性療法認定(BTD)還有CDE授予的突破性療法。今年1月，強生旗下楊森公司已啟動(dòng)一項國際多中心(含中國)的3期臨床研究，以評估talquetamab(皮下注射)聯(lián)合其它藥物在復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安全性。

       talquetamab的作用機制

       BLA 支持數據主要來(lái)源于 I/II 期 MonumenTAL-1 臨床試驗的結果。此前強生在 2022 ASCO 年會(huì )上披露的數據顯示，在接受過(guò)多種前期治療的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，405 μg/kg、800 μg/kg 兩種不同劑量的 talquetamab 治療分別達到 70% 和 64% 的總緩解率，57% 和 52% 的患者達到非常好的部分緩解以上的應答。

       雅科生物GPRC5D CAR-T療法

       近日，上海雅科生物科技有限公司的GPRC5D CAR-T細胞療法治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的II期臨床試驗獲得可喜結果，該項醫學(xué)成果已被國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Journal of Clinical Oncology》（影響因子50.717）接收發(fā)表，論文題為Anti-G Protein-Coupled Receptor,Class C Group 5 Member D Chimeric Antigen Receptor T Cells in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Single-Arm, Phase Ⅱ Trial。該試驗為一項2期單臂研究，主要終點(diǎn)是達到總體緩解的患者比例。

       從2021年9月1日至2022年3月23日，共33例R/R MM患者輸注了GPRC5D CAR-T細胞。在中位隨訪(fǎng)時(shí)間為5.2個(gè)月（范圍：3.2-8.9）時(shí)，總緩解率（ORR）為91%（33名患者中有30名患者達到緩解），包括11例（33%）嚴格完全緩解，10例（30%）完全緩解，4例（12%）非常好的部分緩解和5例（15%）部分緩解。值得一提的是，在既往接受過(guò)BCMA CAR-T細胞治療的9例患者中，ORR為100%。

       3級或更高的血液學(xué)毒 性主要包括中性粒細胞減少（33例[100%]）、貧血（17例[52%]）和血小板減少癥（15例[45%]）。在33例患者中，有25例（76%）發(fā)生細胞因子釋放綜合征（均為1級或2級），3例患者發(fā)生神經(jīng)毒 性（1例2級和1例3級免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征和1例3級頭痛）。

       MCARH109

       MCARH109是由紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心開(kāi)發(fā)研究的靶向 GPRC5D 的二代CAR T療法，利用4-1BB共刺激結構域和CD3ζ信號結構域。在體外研究中，MCARH109展現了良好的療效，同時(shí)其也在BCMA耐藥模型展現了較好的活性。其Ⅰ期臨床研究結果在去年9月份的《新英格蘭醫學(xué)雜志》上發(fā)表。

       該Ⅰ期臨床共治療評估17位RRMM患者，這些患者在接受MCARH109治療前平均接受過(guò)4線(xiàn)治療（4-14），其中10位患者（59%）接受過(guò)靶向BCMA的靶向治療，并且8位（47%）接受過(guò)靶向BCMA CAR-T療法。17位患者接受了四種不同劑量的治療：25*106，50*106，150*106和450*106。

       所有劑量組的總體ORR為71%，VGPR為59%，CR為35%。而在25-150*106劑量組中，治療的總體ORR為58%，VGPR為42%，CR為25%。在接受過(guò)BCMA靶向治療的患者中，總體的ORR為70%，CR為60%這基本上和總體治療的療效持平。而在沒(méi)有接受過(guò)BCMA靶向治療的患者中，總體ORR同樣為71%，VGPR為57%，CR為29%。

       在安全性方面，在450×106 CAR T細胞劑量下，1名患者出現4級細胞因子釋放綜合征和免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征（ICANS），2名患者出現原因不明的3級小腦疾病。在接受25×106至150×106細胞劑量的12名患者中，未發(fā)生任何級別的小腦功能障礙、ICANS或3級及以上級別的細胞因子釋放綜合征，因此該療法的安全劑量為150*106。

       OriCAR-017

       OriCAR-017是原啟生物研發(fā)的一款治療復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤靶向GPRD5D CAR-T細胞產(chǎn)品。近期《Lancet haematology》報道了浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院/良渚實(shí)驗室黃河教授團隊GPRC5D CAR-T（OriCAR-017）治療RRMM的I期研究結果，證實(shí)GPRC5D CAR-T在RRMM患者中的良好安全性和初步有效性。

       研究共納入10例RRMM患者，中位年齡64歲，60%有高危遺傳學(xué)因素（del17p占30%，t(4;14)占50%），既往中位治療5.5線(xiàn)，40%有髓外病變，80%為II-III期，50%為BCMA CAR-T后復發(fā)。

       包括5例BCMA CAR-T后復發(fā)的患者在內，10例患者的ORR為100%，其中6例（60%）獲得sCR，4例（40%）獲得VGPR；中位PFS未達到，9個(gè)月PFS率估計值為87.5%。

       安全性方面，該研究在3個(gè)劑量組均無(wú)劑量限制性毒 性，無(wú)嚴重不良事件；常見(jiàn)≥3級不良反應主要是血液系統毒 性，但恢復迅速。所有患者均發(fā)生了低級別的CRS，其中9例為1級，1例為2級，無(wú)神經(jīng)毒 性報道。

       參考來(lái)源

       1. Mailankody S, Devlin SM, et al.GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. N Engl J Med. 2022 Sep 29;387(13):1196-1206.

       2. Anti-G Protein-Coupled Receptor,Class C Group 5 Member D Chimeric Antigen Receptor T Cells in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Single-Arm, Phase Ⅱ Trial

       3. Pillarisetti, et. al. A T-cell-redirecting bispecific G-protein-coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma. Blood. 2020

       4. Smith et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019

       5. LekhaMikkilineni and Kochenderfer. CAR T cell therapies for patients with multiple myeloma. Nat Rev Clioncol. 2021

       6. 《柳葉刀血液學(xué)》：原啟生物GPRC5D CAR-T治療R/RMM臨床數據公布. Retrieved Jan 31， 2023 from https://mp.weixin.qq.com/s/mobZT1IsJX6fMW-n3VIcQg

       7. 雅科生物公眾號

       8. 原啟生物公眾號