近日，羅氏旗下基因泰克與基因編輯先驅公司Sangamo Therapeutics, Inc.(簡(jiǎn)稱(chēng)Sangamo)達成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)靜脈注射基因組藥物來(lái)治療包括阿爾茲海默病在內的神經(jīng)退行性疾病。
根據協(xié)議條款，Sangamo負責完成技術(shù)轉讓和某些臨床前活動(dòng)，基因泰克負責所有臨床開(kāi)發(fā)、監管互動(dòng)、制造和全球商業(yè)化。基因泰克預計將向Sangamo支付5000萬(wàn)美元的前期許可費和階段性付款。Sangamo還有資格獲得高達19億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑。
首次利好消息影響，Sangamo的股價(jià)上漲了29%。這次合作讓原本掙扎在破產(chǎn)邊緣的Sangamo成功“續命”。據Sangamo發(fā)布的最新財報，截至2024年6月31日，公司賬上現金及其等價(jià)物僅余下2780萬(wàn)美元，勉強能夠再維持3個(gè)月，至本年度第三季度。
作為基因治療領(lǐng)域的先驅?zhuān)琒angamo為何走到今天的地步？
做ZFN領(lǐng)域的孤勇者
Sangamo成立于1995年，總部位于美國加州Richmond。公司主要聚焦于基因組編輯、基因調控和細胞治療平臺技術(shù)。
目前基因編輯技術(shù)主要有三類(lèi)：鋅指核酸酶（ZFN）技術(shù)、TALEN（轉錄激活因子樣效應物核酸酶）基因編輯技術(shù)、以及2020年獲得諾貝爾獎的CRISPR-Cas9技術(shù)。
其中ZFN基因編輯技術(shù)發(fā)現于上世紀90年代末，是首 個(gè)問(wèn)世的基因編輯工具。鋅指（zinc finger）是一種小的蛋白質(zhì)結構模體，其特征在于配合一個(gè)或多個(gè)鋅離子以穩定折疊，形成手指狀外觀(guān)。鋅指蛋白對基因調控起著(zhù)重要作用，其能夠識別DNA上的特定序列，而通過(guò)將不同的功能蛋白域與ZFP（鋅指DNA結合蛋白）結合，可以讓轉錄因子特異性地抑制或激活特定基因的表達。
值得一提的是，從一開(kāi)始，ZFN基因編輯技術(shù)就被Sangamo公司壟斷，近三十年來(lái)，Sangamo是該技術(shù)的主要專(zhuān)利持有者，獲得了包括鋅指蛋白設計、篩選、優(yōu)化、實(shí)驗室和臨床應用相關(guān)的數個(gè)關(guān)鍵專(zhuān)利。由于Sangamo的研究和開(kāi)發(fā)工作，ZFN在基因編輯領(lǐng)域取得了多項第一：第一個(gè)編輯人類(lèi)細胞基因、第一個(gè)編輯體外基因和第一個(gè)編輯體內基因。
Sangamo公司在ZFN技術(shù)上的豐富經(jīng)驗，使其于2012年在納斯達克順利上市，并陸續完成三輪融資：2013年9月，融資742萬(wàn)美元；2018年2月，獲得美國國家衛生研究院1100萬(wàn)美元撥款；2018年4月，獲得加利福尼亞再生醫學(xué)研究所800萬(wàn)美元撥款。
除此之外，Sangamo還收到制藥巨頭們拋出的橄欖枝。
2017年5月及2018年3月，輝瑞先后兩次與Sangamo合作，分別開(kāi)發(fā)A型血友病、肌萎縮性側索硬化、額顳葉變性等疾病的新型藥物；目前，兩家合作開(kāi)發(fā)的用于治療A型血友病的giroctocogene fitelparvovec，已進(jìn)入臨床III期。同一年，賽諾菲子公司Bioverativ、吉利德子公司Kite均與Sangamo達成合作協(xié)議。
2020年2月，Biogen與Sangamo宣布達成一項全球獨家合作協(xié)議，Biogen獲得來(lái)自Sangamo的ST-501（用于治療Tau蛋白病變，如阿爾茨海默病等）、ST-502（用于治療包括帕金森病在內的突觸核蛋白病），以及一個(gè)未披露靶點(diǎn)的神經(jīng)肌肉疾病項目的全球獨家權利。
2020年7月，諾華與Sangamo簽訂合作協(xié)議，將利用Sangamo的專(zhuān)有ZFN基因編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)并商業(yè)化基因療法，解決包括自閉癥（ASD）在內的三種神經(jīng)發(fā)育障礙。
各大MNC的合作，為Sangamo帶來(lái)源源不斷的現金流，一時(shí)間，Sangamo成為資本市場(chǎng)的香餑餑。
Sangamo困于自建的專(zhuān)利堡壘
與CRISPR技術(shù)相比，ZFN基因編輯技術(shù)主要有基因修復方式多樣、精準更換基因、對基因表達強度影響較小等優(yōu)點(diǎn)。
雖然ZFN技術(shù)自問(wèn)世以來(lái)，有多家研究機構試圖對其進(jìn)行優(yōu)化，但Sangamo始終將ZFN整套技術(shù)體系的專(zhuān)利權牢牢掌握在自己手中，由于Sangamo的壟斷，ZFN技術(shù)的臨床轉化遠遠落后于CRISPR技術(shù)。Sangamo在ZFN領(lǐng)域遲遲未見(jiàn)突破（至今未有產(chǎn)品獲批上市），在授權合作上也迎來(lái)大潰敗。
2022年，賽諾菲終止了合作協(xié)議，將鐮狀細胞病候選藥物BIVV-003的開(kāi)發(fā)權益退還給Sangamo；2023年，諾華表示將終止與Sangamo簽署的一項研究基因調控療法以治療三種神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的協(xié)議。同一年，渤健也表示終止與Sangamo就治療神經(jīng)系統疾病的基因療法達成的協(xié)議。
為了維持生存，Sangamo自2023年4月以來(lái)已經(jīng)裁員360多名員工，并關(guān)閉了加州和法國的制造和研究設施。系列的臨床挫折和不斷變化的優(yōu)先事項讓投資者感到失望，Sangamo的股票（SGMO）自2020年底的近期高點(diǎn)以來(lái)已下跌超過(guò)95%。
靠羅氏成功續命，Sangamo能否迎來(lái)重生？
此次羅氏伸出的橄欖枝，對于現金流即將枯竭的Sangamo來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是救命稻草，有望支撐Sangamo運營(yíng)至2025年第一季度。
發(fā)展至今，Sangamo尚擁有19條有積極進(jìn)展的管線(xiàn)，適應癥覆蓋腫瘤、神經(jīng)疾病、腸道疾病、單基因遺傳病等領(lǐng)域。
目前進(jìn)展最快的一款藥物是與輝瑞合作開(kāi)發(fā)的用于治療A型血友病的基因療法giroctocogene fitelparvovec，前不久已宣布該療法的III期臨床試驗成功，達到了主要和次要終點(diǎn)。根據協(xié)議，達到某些監管和商業(yè)里程碑后，Sangamo有資格從輝瑞獲得高達2.2億美元的里程碑付款。
在CRISPR發(fā)明之前，Sangamo曾被視為基因編輯生物技術(shù)公司的鼻祖。但運營(yíng)策略的不同，造成如今兩種技術(shù)冰火兩重天的局面。好在Sangamo已在不斷拓展新方向，這家老牌基因療法公司會(huì )有東山再起的一天嗎？我們拭目以待。
主要參考資料：
1、Laity, J. H., Lee, B. M. & Wright, P. E. Zinc finger proteins: new insights into structural and functional diversity. Current opinion in structural biology 11, 39-46, doi:10.1016/s0959-440x(00)00167-6 (2001).
2、Biogen and Sangamo Announce Global Collaboration to Develop Gene Regulation Therapies for Alzheimer’s, Parkinson’s, Neuromuscular, and Other Neurological Diseases.
3、Carroll, D. Genome engineering with zinc-finger nucleases. Genetics 188, 773-782, doi:10.1534/genetics.111.131433 (2011).
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