7月20日，精準生物遞交的「普基侖賽注射液」的上市申請獲CDE受理。普基侖賽（pCAR-19B）是精準生物自主研發(fā)的一款針對CD19陽(yáng)性B細胞起源的惡性血液系統疾病而開(kāi)發(fā)的CAR-T細胞免疫治療產(chǎn)品。因對CAR結構進(jìn)行了優(yōu)化，同時(shí)采用更為安全的基因轉導載體系統，普基侖賽具有潛在更好的有效性和安全性。
已公布的普基侖賽治療兒童、青少年復發(fā)/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）的1期臨床數據顯示：9例入組患者均獲得完全緩解(CR），總體緩解率達100%，且首次達到完全緩解（CR）的患者微小殘留病變（MRD）也均為陰性；無(wú)劑量限制性毒性（DLT）和治療相關(guān)死亡事件發(fā)生，總體安全性和耐受性良好。
2023年11月，pCAR-19B被CDE納入擬突破性治療品種，用于治療3～21歲患有CD19陽(yáng)性復發(fā)難治性急性淋巴細胞白血病。2024年6月底，pCAR-19B被CDE納入優(yōu)先審評，用于治療3～21歲CD19陽(yáng)性的復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病。此次pCAR-19B申報的適應癥大概率就是3～21歲患有CD19陽(yáng)性復發(fā)難治性急性淋巴細胞白血病。
此外，pCAR-19B還被開(kāi)發(fā)用于治療22-70歲CD19陽(yáng)性復發(fā)/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病。
CD19靶向CAR-T療法賽道擁擠
CD19是CAR-T療法的熱門(mén)靶點(diǎn)。據不完全統計，目前全球監管機構已批準了6款CD19靶向CAR-T療法，詳見(jiàn)下表。這些療法均被批準用于治療惡性血液腫瘤，但僅Kymriah適應癥覆蓋兒童和成人復發(fā)或難治性B-ALL，這意味著(zhù)pCAR-19B在3～21歲CD19陽(yáng)性復發(fā)難治性ALL適應癥的競爭并不十分激烈。
從研發(fā)企業(yè)看，已獲批的CD19靶向CAR-T療法絕大多數被大型跨國藥企（MNC）持有，其中吉利德占據兩款。我國藥企在CAR-T療法領(lǐng)域進(jìn)展較慢，僅一款全自主知識產(chǎn)權的CD19靶向CAR-T療法獲批上市。
市場(chǎng)表現上，Yescarta表現最佳，2023年銷(xiāo)售額達15億美元。Kymriah次之，2023年銷(xiāo)售額達5.08億美元，不過(guò)其銷(xiāo)售額從2022年開(kāi)始下滑。Tecartus排第三，2023年銷(xiāo)售額略高于Breyanzi（3.7億美元 Vs 3.64億美元），不過(guò)Breyanzi增幅明顯。倍諾達排名第五，2023年銷(xiāo)售額大約為1.74億元。
在研CD19靶向CAR-T療法進(jìn)展，兩款已申請上市
目前全球還有多款在研CD19靶向CAR-T療法，詳見(jiàn)下表。這些在研療法中部分藥物作用靶點(diǎn)不僅僅局限于CD19 ，還涉及BCMA、CD20等。而且，適應癥也愈發(fā)廣泛，除了惡性血液腫瘤，還包括多種自身免疫性疾病。
研發(fā)進(jìn)度上，obecabtagene autoleucel（Obe-cel）和普基侖賽進(jìn)展相對較快，已申請上市。其中Obe-cel是Autolus Therapeutics開(kāi)發(fā)的一種可快速解離CD19結合域的自體CD19 CAR-T，其獨特之處在于設計的嵌合抗原受體在與CD19結合后具有較快的解離速度，能夠盡量減少T細胞的過(guò)度激活，在降低毒副作用的同時(shí)，不易發(fā)生T細胞耗竭，提高CAR-T療法的持久性。2024年5月，FDA受理Obe-cel治療復發(fā)/難治性B-ALL成人患者的生物制品許可申請。
CAR039、GC007G和ssCART-19處于2期臨床，其中C-CAR039是新型第二代4-1BB雙靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品，具有經(jīng)優(yōu)化的雙特異性抗原結合結構域，可同時(shí)作用于CD19和CD20雙靶點(diǎn)，可以在體內持續清除CD19/CD20單陽(yáng)性或雙陽(yáng)性腫瘤細胞。2023 ASH上公布的C-CAR039治療復發(fā)或難治性（R/R）B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的臨床試驗數據顯示：在可評價(jià)的R/R NHL患者中，中位隨訪(fǎng)時(shí)間30.0個(gè)月，總緩解率為91.5%，完全緩解率為85.1%。
GC007g是亙喜生物旗下的一款靶向CD19的供者來(lái)源異基因CAR-T細胞療法，用于治療接受過(guò)同種異體干細胞移植后復發(fā)的B-ALL患者群體。在1期臨床試驗中，GC007g在有效性及安全性方面都取得了令人鼓舞的數據。
ssCART-19是優(yōu)卡迪生物開(kāi)發(fā)的第四代CAR-T產(chǎn)品，可同時(shí)表達CAR結構和IL-6沉默元件，可顯著(zhù)降低IL-6因子的釋放水平，從而進(jìn)一步降低單核細胞活化和促炎細胞因子的釋放，從預防層面來(lái)減輕嚴重細胞因子釋放綜合征（CRS）和嚴重免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）的發(fā)生率，從而提高CAR-T的用藥安全性。2024年5月，ssCART-19被CDE納入突破性治療品種，用于治療R/R ALL。
2024 EHA上公布的ssCART-19治療R/R B-ALL的多中心1/2期臨床試驗數據顯示：與cCART-19組ORR相比，ssCART-19組ORR較高，為91.49%（Vs 85%）。且ssCART-19組中位OS、中位PFS及6個(gè)月時(shí)PFS均顯著(zhù)高于cCART-19組。此外，ssCART-19組安全性明顯優(yōu)于cCART-19組，ssCART-19組AE的嚴重性、3級及以上AE的發(fā)生率低于cCART-19組。
CABA-201、YTB-323、KYV-101等處于1/2期臨床，其中CABA-201是一款含有4-1BB共刺激域的CD19靶向CAR-T療法，其CD19 binder由馴鹿生物獨家授權。YTB323是諾華基于T-Charge平臺所開(kāi)發(fā)的靶向CD19的CAR-T細胞療法，臨床前研究顯示：相比傳統生產(chǎn)的CAR-T細胞，YTB323在更低的劑量下表現出增強的體內擴增和抗腫瘤活性。在治療R/R DLBCL?的1期臨床試驗中，YTB323達到75%的完全緩解率。KQ-2003是一款從源頭自主研發(fā)的新一代增強型雙靶CAR-T產(chǎn)品，能同時(shí)靶向BCMA和CD19兩個(gè)靶點(diǎn)。2024年3月，KQ-2003在國內獲批臨床，成為全球首款用于治療POEMS綜合征的CAR-T細胞療法。
MC-1-50、GC012F處于1期臨床，其中MC-1-50是精準生物自主研發(fā)的第二代靶向CD19的CAR-T細胞療法，是一種新型更快、更有效的CAR-T制備方案，可以實(shí)現更低劑量、更小副作用、更持久的CAR-T產(chǎn)品。GC012F是一款基于亙喜生物專(zhuān)有的FasTCAR技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的BCMA/CD19雙靶點(diǎn)自體CAR-T細胞療法，有望變革性地為癌癥和自身免疫性疾病治療帶來(lái)快速、深入且持久的效果，并具備差異化的安全性?xún)?yōu)勢。
總結
作為CAR-T療法的熱門(mén)靶點(diǎn)，CD19靶點(diǎn)競爭激烈，獲批產(chǎn)品數量達6款，2款已申請上市，超10款進(jìn)入臨床試驗階段。然而，目前CD19靶向CAR-T療法市場(chǎng)幾乎全被MNC占據，原研國產(chǎn)CD19靶向CAR-T療法僅1款，且還僅在國內獲批上市。在研療法中，我國藥企多有布局，但大多處于1、2期臨床，距離未來(lái)獲批上市還有很長(cháng)的路要走。而且，我國藥企開(kāi)發(fā)的CD19靶向CAR-T療法大多針對惡性血液腫瘤，這很容易造成適應癥扎堆情況。國外藥企在開(kāi)發(fā)CD19靶向CAR-T療法時(shí)適應癥已開(kāi)始往自身免疫性疾病方面布局，這值得我國藥企借鑒。
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