近日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，阿斯利康（AstraZeneca）申報的1類(lèi)新藥AZD0486（TNB-486）獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)治療復發(fā)性難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）。AZD0486是一款靶向CD19/CD3的雙特異性T細胞銜接蛋白（T-Cell Engager，TCE），由TeneoTwo公司原研。2022年，阿斯利康以12.65億美元收購TeneoTwo公司，同時(shí)獲得其臨床階段藥物TNB-486。
AZD0486藥物結構
圖片來(lái)源：阿斯利康官網(wǎng)
據公開(kāi)資料顯示，AZD0486能夠與B淋巴細胞表面的CD19及T淋巴細胞表面的CD3受體相結合，從而啟動(dòng) T淋巴細胞的免疫應答。2023年8月發(fā)表于《OncLive》雜志上的一項I期臨床研究（NCT04594642）顯示，AZD0486對復發(fā)性/難治性濾泡淋巴瘤具有持久的抑瘤作用，與CD20的表達水平無(wú)關(guān)，并且與已有的藥物種類(lèi)和劑量也無(wú)關(guān)。
目前，AZD0486正用于B細胞血液系統惡性腫瘤，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的適應癥開(kāi)發(fā)。
安進(jìn)Blincyto銷(xiāo)售額水漲船高
目前全球范圍內僅有安進(jìn)公司（Amgen）的blinatumomab (Blincyto)這一款CD19 /CD3的雙抗于2014年底獲得美國FDA批準，用于治療費氏染色體陰性的前體B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)，臨床結果顯示能顯著(zhù)提高患者生存期。
2018年3月，美國FDA宣布加速批準Blincyto的擴大適應癥申請，允許該藥治療罹患前體B細胞急性淋巴細胞白血病，且在緩解期依舊有微小殘留病灶(MRD)的兒童和成人患者。這是美國FDA批準的首 款治療MRD陽(yáng)性ALL的療法。
該藥也是美國 FDA 批準的首 個(gè)雙特異性 T 細胞銜接（BiTE）免疫療法，同是安進(jìn) BiTE 技術(shù)平臺誕生的首 個(gè)雙特異性抗體產(chǎn)品，能夠通過(guò)將腫瘤細胞上的 CD19 蛋白呈遞給 T 細胞特異表達的 CD3 蛋白，進(jìn)而激活免疫系統識別并殺滅腫瘤細胞。
上市后，Blincyto全球銷(xiāo)售額一路高歌猛進(jìn)，2020年銷(xiāo)售額達3.79億美元，2022年上漲至5.83億美元。根據安進(jìn)公司2023年財報顯示Blincyto同比增長(cháng)48%已至8.61億美元。但高昂的售價(jià)或降低了Blincyto的可及性，Blincyto目前是市場(chǎng)上價(jià)格最高的藥物之一，美國市場(chǎng)每?jì)奢啹煶痰亩▋r(jià)為17.8萬(wàn)美元。
圖片來(lái)源：BioMedAdv
國內CD19/CD3雙抗研發(fā)格局
盡管血液惡性腫瘤的發(fā)病率相對實(shí)體瘤較低，但基于其龐大的患者存量和匱乏的治療途徑，包括B細胞血癌在內的血液腫瘤，目前在臨床上擁有未滿(mǎn)足的需求。淋巴瘤中非霍奇金淋巴瘤（NHL）占各種亞型淋巴瘤約90%，而NHL可根據淋巴瘤細胞的特征進(jìn)一步分類(lèi)，其中B 細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）占所有NHL約85%，彌漫性大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）是B-NHL 的最常見(jiàn)亞型之一。截至2030 年，B-NHL 的發(fā)病人數預計將進(jìn)一步增加到568.6 千人，2024 年至2030年的復合年增長(cháng)率為2.2%。
由于CD19/CD3雙抗在B-NHL上的卓越療效和巨大潛力，因此吸引了國內多家企業(yè)加速布局，包括綠竹生物、健能隆、同潤生物等公司，但相關(guān)產(chǎn)品仍處于早期階段，道阻且長(cháng)，值得持續關(guān)注。
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藥物名稱(chēng) |
適應癥 |
最高臨床階段 |
公司 |
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K193 |
復發(fā)/難治B細胞淋巴瘤和白血病 |
Ⅰ期臨床 |
綠竹生物 |
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A319 |
復發(fā)/難治B細胞淋巴瘤 |
Ⅰ期臨床 |
健能隆 |
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CN201 |
非霍奇金B細胞淋巴瘤 |
Ⅰ期臨床 |
同潤生物 |
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LNF1904 |
復發(fā)/難治B細胞淋巴瘤 |
Ⅰ期臨床 |
山東新時(shí)代 |
綠竹生物的K193是其自主研發(fā)的用于治療B細胞白血病和淋巴瘤雙特異性抗體注射液，也是全球首 款具有不對稱(chēng)結構的CD19/CD3雙特異性抗體。K193是基于自研的雙特異性抗體開(kāi)發(fā)平臺Fabite®及哺乳動(dòng)物表達技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新Fab-ScFv結構形式，與市場(chǎng)上其他類(lèi)似產(chǎn)品相比，它不容易發(fā)生聚合和活性下降。在臨床前研究中，K193顯示出很高的體內和體外抗腫瘤活性，其優(yōu)化的配方穩定且使用方便。K193獨特的作用原理使其具有較強的治療各種類(lèi)型B細胞白血病和淋巴瘤的能力。2019年12月，綠竹生物在中國啟動(dòng)了K193的I期臨床試驗，預計于2024年第一季度完成I期臨床試驗。計劃于2024年第二季度啟動(dòng)K193的II期臨床試驗，并于2027年第四季度在中國完成K193的II期臨床試驗。
A319是健能隆基于ITabTM平臺設計產(chǎn)生的靶向腫瘤相關(guān)抗原（TAA）CD19，并通過(guò)CD3激活人T細胞的雙特異性抗體分子。A319可介導病人體內T細胞活化，清除CD19陽(yáng)性的B腫瘤細胞。2018年11月，A319獲NMPA批準臨床試驗，適應癥為B細胞白血病和B細胞淋巴瘤，目前處于Ⅰ期臨床。
CN201由藥明生物研發(fā)，靶向CD3/CD19的雙抗。CN201采用藥明生物WuxiBody雙抗技術(shù)平臺構建，TCR替代CH1和CL，避免輕鏈錯配，根據需要可以采取1:1或2:1價(jià)態(tài)設計。2020年10月，CN201獲NMPA批準臨床試驗，適應癥為非霍奇金B細胞淋巴瘤，目前處于Ⅰ期臨床。
參考來(lái)源
1. 各企業(yè)官網(wǎng)
2. Arman Esfandiari , Sorcha Cassidy & Rachel M. Webster.Bispecific antibodies in oncology. Nature Reviews Drug Discovery 2022
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