十多年來(lái)，CAR-T療法一直是腫瘤學(xué)界的寵兒，尤其在治療血癌方面取得了顯著(zhù)的成功。
目前，CAR-T療法主要針對的是血液腫瘤中的B細胞腫瘤。值得注意的是，雖然這些B細胞在腫瘤學(xué)中是治療的目標，但在某些自身免疫性疾病中，如紅斑狼瘡，B細胞也可能變得異常活躍并攻擊身體自身的組織。因此，CAR-T療法在腫瘤學(xué)和免疫學(xué)之間的轉換是合理的，并且市場(chǎng)對此也有所預期。過(guò)去幾年，越來(lái)越多的研究表明，CAR-T療法在自免領(lǐng)域也顯示出潛力。核心在于，在一些早期探索中，CAR-T療法在自免領(lǐng)域的安全性和療效得到了兼顧。當然，這些仍然是早期的探索。對于創(chuàng )新藥來(lái)說(shuō)，從發(fā)現潛在可能性到成為成熟的治療方法通常需要很長(cháng)時(shí)間。這個(gè)過(guò)程中，往往需要不斷地發(fā)現問(wèn)題并尋求解決方案。
而隨著(zhù)在自免領(lǐng)域的探索不斷深入，人們發(fā)現，CAR-T療法需要面對一個(gè)關(guān)鍵的挑戰：復發(fā)問(wèn)題。日前，因為1例患者復發(fā)，自免CAR-T新貴Kyverna的股價(jià)，在短短兩個(gè)交易日內腰斬。一次復發(fā)，足以撼動(dòng)市場(chǎng)信心。這也暴露了CAR-T療法在自免征途中，必須跨越重重深壑。
01 過(guò)往的焦點(diǎn)
過(guò)去幾年，CAR-T療法在自免領(lǐng)域呈現逐步升溫的狀態(tài)。不僅是因為治療的可能性，更在于其安全性表現，或許相比治療腫瘤更加可控。有醫學(xué)人士認為，在癌癥治療中，由于腫瘤細胞的大量存在，CAR-T細胞與腫瘤細胞的結合程度較高，這可能導致了更強烈的免疫反應和更多的細胞因子釋放。相比之下，在自免疾病中，由于B細胞的病理性負擔相對較低，CAR-T細胞的一次性結合水平也相應較低，這可能減少了細胞因子的釋放量，從而降低了嚴重副作用的風(fēng)險。而越來(lái)越多的研究都展現了極為積極的治療效果，以及可控的安全性，似乎也讓CAR-T療法向著(zhù)攻克自免這一目標，不斷前進(jìn)。
例如，今年2月份，頂級期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》發(fā)表的一項研究，顯示CD19 CAR-T療法在自免領(lǐng)域，擁有極高的潛力。該研究招募了三類(lèi)患者群體，分別為：系統性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌炎和系統性硬化癥的患者。上述患者患有嚴重和進(jìn)展的疾病，并且對至少兩種不同的免疫調節劑具有耐藥性。因此，CAR-T療法對于他們來(lái)說(shuō)，是一種沒(méi)有辦法的新嘗試。經(jīng)過(guò)治療后，所有患者體內的自身抗體消失，且完全停止包括糖皮質(zhì)激素在內的免疫抑制和抗炎藥物的治療。這意味著(zhù)，CAR-T療法在這些患者身上的效果，不僅深入且持久。
除了療效，CAR-T療法的安全性表現同樣非常突出，只有輕微的毒性。具體來(lái)說(shuō)，11例患者發(fā)生細胞因子釋放綜合征，其中10例為1級，1例為2級。只有1例患者出現嚴重的4級中性粒細胞減少癥，但是在停止舍曲林、普瑞巴林和多沙唑嗪治療并注射粒細胞集落刺激因子后消退。也正因此，該項研究被稱(chēng)之為“標志性的發(fā)現”。正是這些標志性的研究，讓CAR-T療法在自免領(lǐng)域的市場(chǎng)預期逐步升溫。
Kyverna也于今年2月，頂著(zhù)自免CAR-T第一股的光環(huán)，成功登陸納斯達克，IPO當天暴漲36%。只是，如同任何一款新藥的研發(fā)一樣，CAR-T療法的自免征程，也不可能一帆風(fēng)順。
02 一個(gè)新的問(wèn)題
如今，Kyverna股價(jià)的暴跌可能預示著(zhù)一個(gè)新的問(wèn)題的出現。引發(fā)Kyverna股價(jià)動(dòng)蕩的原因是，其在2024年EULAR歐洲風(fēng)濕病大會(huì )上公布的50名受試者的中期數據。從結果來(lái)看，該臨床試驗在安全性方面表現不錯。在30名患者中，雖然有25例出現了細胞因子釋放綜合征（CRS）和3例免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），但所有這些都被歸類(lèi)為低嚴重程度。
如下圖所示，KYV-101的整體安全性數據顯著(zhù)優(yōu)于腫瘤治療中的臨床數據。這可能進(jìn)一步證實(shí)了，與腫瘤學(xué)中CAR-T療法相關(guān)的典型安全問(wèn)題在自免患者中并不常見(jiàn)。
從療效方面來(lái)看，整體表現也并不差。例如，在7名接受KYV-101治療狼瘡性腎炎的患者中，有6名患者在治療后長(cháng)達7個(gè)月的最近隨訪(fǎng)中仍然沒(méi)有使用免疫抑制劑，一些患者逐漸減少了低劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇的使用。然而，一名患者的復發(fā)結果卻成為這次臨床試驗的bug：該患者在最初能夠停用免疫抑制劑，但疾病在五個(gè)月后復發(fā)，此時(shí)她不得不恢復使用免疫抑制劑和皮質(zhì)類(lèi)固醇。
這名患者是自身免疫性CAR-T療法報告的第二例復發(fā)病例，另一例由概念驗證CAR-T治療紅斑狼瘡可行性的Georg Schett博士在研究中發(fā)現。相繼出現的短期內復發(fā)無(wú)疑會(huì )引發(fā)市場(chǎng)的擔憂(yōu)。畢竟，在市場(chǎng)的預期中，CAR-T治療的最大優(yōu)點(diǎn)是其有效性和持久性。只有滿(mǎn)足這兩個(gè)條件，CAR-T療法在自身免疫領(lǐng)域的商業(yè)價(jià)值才會(huì )足夠高，尤其是考慮到該療法的價(jià)格不菲。
但目前，患者停藥后復發(fā)時(shí)間過(guò)短的問(wèn)題，與療法成本過(guò)高的現實(shí)相碰撞，無(wú)疑打破了市場(chǎng)此前的預期濾鏡。
03 真相究竟如何？
雖然目前僅出現了2例復發(fā)患者的情況，并不能就此全盤(pán)否定CAR-T療法在自免領(lǐng)域的巨大潛力。但是，這一現象無(wú)疑凸顯了藥企當前面臨的挑戰，即需要找到解決復發(fā)問(wèn)題的有效策略。針對復發(fā)患者的情況，Kyverna的首席醫療官James Chung提出了一個(gè)可能的解釋?zhuān)夯颊叩膹桶l(fā)性疾病可能與她只接受了5000萬(wàn)個(gè)細胞治療有關(guān)，這僅是原定1億個(gè)細胞目標劑量的一半。特別是在體重指數較高的患者中，這個(gè)劑量可能不足以產(chǎn)生持久的療效。盡管這一猜測尚未得到驗證，但卻提供了一個(gè)有意義的研究方向。畢竟，創(chuàng )新藥的研發(fā)本就是一個(gè)不斷發(fā)現并解決問(wèn)題的迭代過(guò)程。
正如James Chung所說(shuō)，“我們從這樣的患者身上學(xué)到了很多東西。” 這也反映了創(chuàng )新藥研發(fā)需要不斷摸索前進(jìn)，甚至在失敗中汲取前進(jìn)的力量。也正因此，即使面臨種種挑戰，Kyverna和其他藥企也將繼續在自免領(lǐng)域進(jìn)行深入探索，不斷發(fā)現問(wèn)題、解決問(wèn)題。而在這個(gè)過(guò)程中，國內藥企有望成為持續的創(chuàng )新力量。
目前，包括馴鹿生物、百暨基因、藥明巨諾、合源生物等在內的CAR-T療法企業(yè)，都已經(jīng)在自身免疫疾病的適應癥上進(jìn)行了布局。無(wú)論是在布局的數量還是研發(fā)進(jìn)度上，國內藥企都顯示出全球領(lǐng)先的潛力。
期待在這一探索過(guò)程中，國內藥企能夠持續攻克難題，不僅推動(dòng)CAR-T療法在自身免疫疾病領(lǐng)域的應用，也為全球患者帶來(lái)更多希望。
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