制藥行業(yè)向來(lái)都是“一代新藥勝舊藥”的修羅場(chǎng)。每個(gè)制藥公司都希望新藥是自己的，舊藥是別人的。但新藥最終都難免熬成舊藥而面臨“無(wú)可奈何花落去”的命運。然而在某些特殊的情況下，新藥和舊藥都是自家的，正是自己的新藥頂替了針對同樣適應癥的前輩舊藥。在這種情況下，制藥公司為了利益最大化，有可能會(huì )祭出非常特殊的商業(yè)策略：停止舊藥的生產(chǎn)。

       一些制藥公司可能會(huì )因為商業(yè)策略而停止生產(chǎn)某些沒(méi)有安全問(wèn)題的老藥。這種做法可能出于以下幾個(gè)原因：

• 利潤問(wèn)題：一些老藥雖然有效，但由于價(jià)格低、市場(chǎng)需求有限，利潤空間不大。制藥公司可能會(huì )優(yōu)先生產(chǎn)那些利潤更高的新藥或專(zhuān)利藥品。
• 市場(chǎng)競爭：老藥可能面臨來(lái)自仿制藥的激烈競爭，使得市場(chǎng)份額和盈利能力下降。制藥公司可能認為繼續生產(chǎn)這些藥物不具有經(jīng)濟意義。
• 生產(chǎn)成本：有些老藥的生產(chǎn)成本可能較高，尤其是當原材料價(jià)格上漲或生產(chǎn)技術(shù)要求較高時(shí)。相比之下，新藥可能有更高的利潤率。
• 專(zhuān)利到期：一旦專(zhuān)利到期，其他公司可以合法生產(chǎn)仿制藥，這通常會(huì )導致原研藥的市場(chǎng)價(jià)格大幅下降。原研藥公司可能會(huì )選擇不再生產(chǎn)這些藥物，以避免虧損。
• 生產(chǎn)線(xiàn)優(yōu)化：制藥公司可能需要優(yōu)化其生產(chǎn)線(xiàn)，集中資源生產(chǎn)銷(xiāo)量更大的藥物，以提高整體生產(chǎn)效率和收益。

       這種情況雖然從商業(yè)角度可以理解，但對患者和醫療系統可能帶來(lái)極為不利的影響。患者可能需要尋找替代藥物，甚至導致嚴重的藥物短缺問(wèn)題。

       擁有龐大患者群體的1型糖尿病藥物長(cháng)效胰島素Levemir目前就面臨著(zhù)制造恐慌的供應中斷。它的抽身而退并不是因為其藥效和安全性問(wèn)題，恰恰相反，這款藥物在美國擁有數量眾多的患者，但它的制造商諾和諾德將在2024年底將Levemir從美國市場(chǎng)撤下。在做出這個(gè)決定之前，諾和諾德于去年三月在美國政府壓力下做出了Levemir價(jià)格降低65%的決定，但這個(gè)令美國患者興奮的消息沒(méi)有持續多長(cháng)時(shí)間，諾和諾德就改弦更張地決定將Levemir撤出美國市場(chǎng)。風(fēng)向變化之快令人瞠目結舌。諾和諾德于 4 月份停止銷(xiāo)售注射用 FlexPen 版本的 Levemir，并將于 12 月底停止銷(xiāo)售 Levemir 小瓶版本，但他們尚未宣布計劃在其他國家停止銷(xiāo)售Levemir。諾和諾德在向《今日美國》發(fā)表的一份聲明中表示，由于全球生產(chǎn)限制和其他形式胰島素的供應等多種因素，決定停止在美國銷(xiāo)售 Levemir。諾和諾德還指出，PBM（藥物福利管理者）和保險公司限制了 Levemir 在藥物處方集的位置。諾和諾德表示，患者可以改用其他品牌的長(cháng)效胰島素，包括以 Basaglar 和 Lantus 品牌銷(xiāo)售的甘精胰島素，以及以 Tresiba 品牌銷(xiāo)售的德谷胰島素。Levemir 是三種長(cháng)效“基礎”胰島素之一，但它在體內的持續時(shí)間不如其他基礎胰島素。 來(lái)得時(shí) (Lantus) 可持續 24 至 36 小時(shí)，Tresiba可持續長(cháng)達 42 小時(shí)。

       制藥公司在開(kāi)發(fā)新版本胰島素藥物時(shí)通常會(huì )停止使用舊版本的胰島素。Journal of Law and the Biosciences雜志在2023 年發(fā)表的一篇論文稱(chēng)，自一個(gè)多世紀前首次發(fā)現胰島素以來(lái)，已有 62 種胰島素已停產(chǎn)。大多數是過(guò)時(shí)的動(dòng)物胰島素，但有16 種人胰島素和 13 種類(lèi)似物也已被淘汰。該研究稱(chēng)，這些胰島素版本并未因安全問(wèn)題或無(wú)效而停產(chǎn)，但許多都被更新的配方或輸送方法所取代，而且價(jià)格往往更高。撰寫(xiě)該論文的加州大學(xué)法學(xué)教授Robin Feldman表示，停產(chǎn)的胰島素產(chǎn)品“使許多可行的產(chǎn)品從市場(chǎng)上消失，限制了患者的治療選擇。這是一場(chǎng)騙局，消費者總是輸家。”

       分析師認為，諾和諾德舍棄Levemir美國市場(chǎng)的根本原因在于他們的戰略重心早已轉移到semaglutide產(chǎn)品上。Ozempic (139億美元) 和Wegovy（45億美元）在2023年為諾和諾德創(chuàng )造出了巨大的財富，相比之下Levemir的銷(xiāo)售量對于諾和諾德來(lái)說(shuō)就給人無(wú)足輕重的感覺(jué)了（圖1）。胰島素對諾和諾德公司來(lái)說(shuō)財務(wù)重要性正在下降。在胰島素制造商（包括生物類(lèi)似藥）競爭已飽和的市場(chǎng)中，提高產(chǎn)品的價(jià)格已經(jīng)非常困難。在這種情況下，諾和諾德可能選擇專(zhuān)注于營(yíng)銷(xiāo)新型胰島素產(chǎn)品 Tresiba。除此之外，他們還有一種名為 icodec 的每周胰島素藥物，可能會(huì )在今年上市。

       圖1. 諾和諾德2024年Q1 GLP-1銷(xiāo)售額占比圖。

       雖然從開(kāi)發(fā)商的角度來(lái)看，將利益最大化似乎無(wú)可厚非，但對于倚仗Levemir的千千萬(wàn)萬(wàn)的I型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，失去常年使用的有效藥物將對他們的生活帶來(lái)嚴重影響。據耶魯大學(xué)研究人員稱(chēng)，14% 需要胰島素來(lái)控制糖尿病的美國人將其生活后收入（支付食品和住房費用后可獲得的收入）的 40% 以上用于購買(mǎi)藥物。由于費用高昂，許多人不得已采取了避免或限制治療的手段。在 2018 年的一項調查中，45% 的糖尿病患者表示，由于經(jīng)濟負擔他們曾在一段時(shí)間內有意放棄胰島素治療。然而新一代胰島素產(chǎn)品價(jià)格相對于老藥都會(huì )增加，這只會(huì )讓他們的困境更加捉襟見(jiàn)肘。

       一款只需幾美元制造成本的藥物怎么可能賣(mài)得這么貴？在別的行業(yè)，如果一家公司對其產(chǎn)品定價(jià)過(guò)高，其他公司就會(huì )進(jìn)入市場(chǎng)進(jìn)行價(jià)格競爭。但即使在市場(chǎng)獨占到期之后，制藥公司仍會(huì )采取不同戰術(shù)來(lái)阻止競爭，從而保持產(chǎn)品的高價(jià)格。其中一種策略就是停止銷(xiāo)售舊藥。

       要停止生產(chǎn)某種藥物，制藥商必須通知 FDA 它將不再生產(chǎn)該藥物。如果這些藥物因商業(yè)原因（安全性或有效性問(wèn)題以外的原因）而停產(chǎn)，那么這種終止行為必然會(huì )令消費者尋求其它的替代產(chǎn)品，包括更新更貴的胰島素產(chǎn)品，這種以退為進(jìn)的商業(yè)開(kāi)發(fā)策略在制藥行業(yè)并不罕見(jiàn)。其實(shí)新推出的胰島素產(chǎn)品在臨床益處上未必比退市的老品更有優(yōu)勢，但價(jià)格必然更加昂貴。通常來(lái)說(shuō)，新胰島素產(chǎn)品在遞送方面具有明顯進(jìn)步。例如新型“智能”胰島素筆（圖2），它們有內置的應用程序來(lái)跟蹤胰島素劑量并向手機或智能手表提供警報，這可以幫助人們計算當時(shí)所需的劑量。但對于預算有限的個(gè)人或對應用程序感到困惑的老年人來(lái)說(shuō)，胰島素設備可能不值這個(gè)錢(qián)。

       圖2. 諾和諾德智能胰島素筆NovoPen和NovoPen Echo Plus（圖片來(lái)源：諾和諾德）

       停產(chǎn)似乎是所有類(lèi)別胰島素產(chǎn)品的共同宿命，尤其是在美國。已停產(chǎn)的人胰島素產(chǎn)品 (16) 多于目前市場(chǎng)上的人胰島素產(chǎn)品 (10)。 然而在美國已完全停產(chǎn)的胰島素產(chǎn)品中，有近 90% 在歐洲仍然可以買(mǎi)到。但無(wú)論花開(kāi)花謝云卷云舒，唯一不變的就是節節攀升的新產(chǎn)品價(jià)格。“總把新桃換舊符”的產(chǎn)品更新背后，必然是以“他日乘雷欲上天”的價(jià)格攀升為目的的。例如三款禮來(lái)的Humalog 筆于 2012 年停產(chǎn)，隨后很快又推出了三款替代產(chǎn)品。在接下來(lái)的六年里，Humalog 注射筆的平均價(jià)格上漲了 120%。 同樣，一款 Levemir 筆于 2016 年停產(chǎn)，停產(chǎn)前幾年其替代產(chǎn)品獲得批準，但價(jià)格更高。2018年時(shí)，新品價(jià)格幾乎是上一代產(chǎn)品價(jià)格的兩倍。

       停產(chǎn)舊藥除了可以借力打力，幫助新品價(jià)格提升之外，還具有阻止競爭對手的生物類(lèi)似藥獲批上市的潛在功能。一旦某款胰島素產(chǎn)品退市，其生物類(lèi)似藥的獲批難度將明顯加大，這加劇了生物類(lèi)似藥的生物等效應的研究難度。

       美國政府已經(jīng)意識到胰島素價(jià)格的不斷上漲為醫療保險計劃帶來(lái)的巨大的威脅，這是由美國龐大的的糖尿病患者群體所決定的。從 2023 年 1 月開(kāi)始，Medicare覆蓋的患者一個(gè)月的胰島素自付費用上限被封頂在了35 美元。2023 年 3 月，禮來(lái)宣布對擁有商業(yè)保險的個(gè)人和未投保的患者實(shí)行類(lèi)似的 35 美元自付費用上限政策，胰島素市場(chǎng)的另外兩家主導企業(yè)諾和諾德和賽諾菲也亦步亦趨地宣布跟進(jìn)。加州也在努力推出由州政府生產(chǎn)的胰島素，其價(jià)格可能會(huì )更便宜。對于依賴(lài)胰島素的患者群體來(lái)說(shuō)，這一切都是好消息。但考慮到生產(chǎn)一個(gè)月供應的胰島素的成本僅為幾美元，胰島素市場(chǎng)的長(cháng)期穩定需要先進(jìn)生物類(lèi)似藥產(chǎn)品的入市。

       對于執意抽身撤離的產(chǎn)品，強求其留下的做法沒(méi)有太多的意義。相反，需要避免因為某款產(chǎn)品的退出導致其他產(chǎn)品無(wú)法入市的情況發(fā)生，例如上文提及的RLD（reference listed drug）藥物的退出阻礙生物類(lèi)似藥的生物等效性研究。針對這種現象，政策制定者可以要求制藥公司向 FDA 或獨立第三方提供已停產(chǎn)的產(chǎn)品。作為《布達佩斯條約》的一部分，全球已經(jīng)建立了一個(gè)第三方組織網(wǎng)絡(luò )，用于存放生物樣本。以確保在專(zhuān)利保護到期后，有足夠的藥物供應，允許那些希望制造生物類(lèi)似藥的公司進(jìn)行比較。

       對于大多數患者來(lái)說(shuō)，他們渴望獲得最新的醫療產(chǎn)品，盡快擺脫疾病對身體和精神的折磨。然而對另一些患者來(lái)說(shuō)，他們使用的治療慢性疾病的藥物已經(jīng)足夠，無(wú)論從藥效還是成本角度來(lái)看都可以滿(mǎn)足目前的需要。“舊藥”的說(shuō)走就走，可能會(huì )為這部分患者制造相當大的經(jīng)濟壓力，或導致獲取藥品渠道的阻斷。如果原始制造商不再關(guān)注這類(lèi)藥品，法規制定者應該允許它們離開(kāi)之后造成的空白可以迅速被其它制藥商彌補，而不是改頭換面之后“反攻倒算”。

       它們的離開(kāi)，有時(shí)只是為了更貴的回來(lái)。

       Ref.

       Alltucker, K. Diabetes patients lament drugmaker's decision to discontinue Levemir insulin. US Today. 28. 01. 2024.

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       Locklear, M. Insulin is an extreme financial burden for over 14% of Americans who use it. Yale News. 05. 07. 2022.

       Lardieri, A. Study: Almost Half of Diabetics Skip Care Because of High Cost. US News. 18. 06. 2018.

       Chen, E. Novo Nordisk’s move to discontinue an insulin leaves patients to ‘pick up the pieces’. STAT. 24. 04. 2024.