仿制藥與品牌藥效果果真相當嗎？教材上是這樣介紹的，但現實(shí)生活中很多人有過(guò)不同的經(jīng)歷，現在就連美國政界和軍方也不完全認同所有仿制藥都等效于品牌藥的宣稱(chēng)。

       1. 仿制藥質(zhì)量引發(fā)美國軍方關(guān)注

       美國軍方不信任仿制藥質(zhì)量早已不是秘密，他們與FDA在仿制藥質(zhì)量控制方面的分歧與齟齬也早就公開(kāi)。例如很多醫生長(cháng)期以來(lái)一直警告在FDA，tacrolimus（他克莫司）的某些仿制藥效果不佳。Tacrolimus是一種免疫抑制藥物，用于降低異體器官移植后存在的排異反應風(fēng)險。然而結果發(fā)現，一些tacrolimus劣質(zhì)仿制藥甚至可能導致腎衰竭和癲癇發(fā)作。受托于美國軍方檢驗tacrolimus的獨立實(shí)驗室Valisure發(fā)現，由印度 Intas Pharmaceuticals Ltd生產(chǎn)的版本與其品牌藥物并不等同。而tacrolimus的質(zhì)量問(wèn)題只是潛藏于水面下危機所暴露出的冰山一角。受到美國軍方委托的研究人員Miranda Janvrin將仿制藥比喻為模仿"已故祖母的烤餅干"，只知成分沒(méi)有食譜。生產(chǎn)工藝的差異決定了仿制藥在質(zhì)量上，包括雜質(zhì)成分、含量以及釋放速度上，與品牌藥之間可能存在導致某些嚴重后果的差異。

       受困于劣質(zhì)仿制藥的美國軍方正在擺脫FDA，與獨立實(shí)驗室Valisure進(jìn)行為期兩年的42種藥物質(zhì)量審查，每種藥物均由多家仿制藥公司生產(chǎn)。評估這些不同版本的標準包括效力和雜質(zhì)。軍方將以這些結果為基礎，篩選最高質(zhì)量的仿制藥制造商。雖然距離這個(gè)項目完成還有一年的時(shí)間，但Valisure顯然已經(jīng)檢查出來(lái)了很多問(wèn)題。Valisure 總裁 David Light 特別強調了一項與高血壓、心絞痛藥物美托洛爾（Metoprolol）有關(guān)的不安結果。例如溶出度測試測量片劑、膠囊、軟膏等劑型形成溶液的程度和速率。藥物的溶出度對其生物利用度和治療效果非常重要。Light 表示，Valisure 發(fā)現仿制藥與品牌藥的實(shí)際溶出度差異在 4% 到 53% 之間。這意味著(zhù)溶出度差異超出閾值的那些仿制藥可能無(wú)法發(fā)揮應有的作用，甚至導致不良反應。

       FDA與美國軍方之間的主要分歧在于軍方期待FDA能夠從仿制藥質(zhì)量上把關(guān)，而FDA則認為他們的主要職責在于監管生產(chǎn)機構，審查他們的文件并檢查工廠(chǎng)，但不直接對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行把控。FDA并不會(huì )定期地對原料、原料藥和成品藥進(jìn)行檢測。在FDA的檢查期間，他們的重點(diǎn)是合規性?xún)热荩皇亲约翰蓸雍蜋z測。FDA仿制藥辦公室的網(wǎng)站聲稱(chēng)"所有批準的仿制藥都具有與品牌制劑相同的高質(zhì)量、強度、純度和穩定性• 。正是基于這一保證，美國的藥品批發(fā)商和藥房福利管理者（PBM）在全球范圍內尋找盡報價(jià)盡可能低的仿制藥制造商。然而在未來(lái)的幾個(gè)月里，Valisure的數據將相繼出爐，FDA 所堅持的"所有仿制藥都具有相同的高質(zhì)量"的觀(guān)點(diǎn)可能會(huì )變得站不住腳。Valisure當年就是在雷尼替丁中檢測出了二甲基亞硝胺（NDMA）致癌物而引發(fā)了軒然大波。

       2. 仿制藥的興起與監管規則

       仿制藥的興盛和問(wèn)題涌現是在Hatch Waxman法案正式頒布之后發(fā)生的。在此之前，開(kāi)發(fā)商必須等到品牌藥的專(zhuān)利完全到期之后才能進(jìn)行仿制藥測試，而且必須進(jìn)行同品牌藥類(lèi)似的安全性和有效性的臨床試驗。直到1984年Hatch Waxman法案得到通過(guò)之后才產(chǎn)生了aNDA申請制度和生物等效性概念，極大地簡(jiǎn)化了仿制藥的上市過(guò)程。Hatch Waxman法案還允許仿制藥商在品牌藥專(zhuān)利到期之前就開(kāi)始研究過(guò)程，理論上可以幫助仿制藥在品牌藥專(zhuān)利結束之后就完成監管審批。

       FDA在審批仿制藥的過(guò)程中，通常會(huì )關(guān)注bioequivalence （BE, 生物等效性），Therapeutic equivalence（TE, 治療等效性）和Pharmaceutical eqivalence（PE, 藥劑學(xué)等效性）。

       生物等效性（BE）

       生物等效性研究的目標是仿制藥與品牌藥 (RLD, reference listed drug) 以下幾個(gè)方面是否相似：

       • 吸收速率和程度：兩種藥物在體內被吸收的速度和吸收的總量是否相同。

       • 血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）：衡量藥物在體內暴露的總體情況。

       • 最大血藥濃度（Cmax）：衡量藥物達到最高濃度的水平。

       • 達峰時(shí)間（Tmax）：藥物達到最大血藥濃度所需的時(shí)間。

       在生物等效性研究中需要評估許多藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 參數，包括藥物的最大血藥濃度 (Cmax) 和AUC。FDA要求，生物等效性的比率和程度必須不存在顯著(zhù)差異。具體來(lái)說(shuō)，在這些隨機交叉試驗中，PK 值需要落在RLD參考值的 80% 到 125%之間，而且要求PK值的90%的整個(gè)置信區間（Cl）也必須落在80%到125%之間。正是后者的條件，要求仿制藥的PK值實(shí)際上必須非常接近RLD。按照FDA要求的統計標準，任何仿制藥與RLD的差異超過(guò)10%都很難滿(mǎn)足CI要求，如果差異接近20%則幾乎不可能滿(mǎn)足CI要求。FDA稱(chēng)，大部分仿制藥在PK參數上與RLD的差距在4%以?xún)取?/p>

       治療等效性（TE）

       治療等效性不僅僅考慮藥物的生物利用度（即生物等效性），還包括藥物在臨床上的實(shí)際療效和安全性。這意味著(zhù)兩種藥物必須在以下幾個(gè)方面相似：

       • 治療效果：在治療目標疾病時(shí)，產(chǎn)生相同的療效。

       • 安全性：具有相同的副作用和安全性特征。

       • 劑量和給藥途徑：在相同劑量和相同給藥途徑下使用。

       藥劑學(xué)等效性（PE）

       藥劑學(xué)等效性指的是兩種藥物在以下幾個(gè)方面相同：

       • 活性成分：包含相同的活性藥物成分。

       • 劑型：具有相同的劑型，如片劑、膠囊、注射液等。

       • 給藥途徑：通過(guò)相同的給藥途徑使用，如口服、靜脈注射、外用等。

       • 劑量強度：含有相同的藥物劑量。

       藥劑學(xué)等效性是確定兩種藥物是否可以相互替代的基礎之一。只有在藥劑學(xué)等效的基礎上，才能進(jìn)一步評估其生物等效性和治療等效性。

       3. 生物等效性背后掩藏的問(wèn)題

       確定生物等效性的過(guò)程在很多人眼里來(lái)看是仿制藥出現某些問(wèn)題的最大根源。FDA在其有關(guān)生物等效性的指南中要求了兩個(gè)參數的測量作為衡量標準，即Cmax和AUC，它們必須符合80-125%原則，并將生物等效性定義為"在與RLD相同的時(shí)間內將相同數量的活性成分輸送到患者的血液中"。這中間產(chǎn)生了一個(gè)問(wèn)題，即在滿(mǎn)足Cmax和AUC的情況下，藥物釋放和進(jìn)入血液循環(huán)以及大腦的時(shí)間有可能存在顯著(zhù)差異，這可能是很多患者抱怨"仿制藥還不如糖丸"的深層次原因之一。因為藥物進(jìn)入血液的速度同某些適應癥的管理存在顯著(zhù)關(guān)聯(lián)，例如中樞神經(jīng)系統興奮劑類(lèi)藥物，針對諸如注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、嗜睡癥（narcolepsy）和某些類(lèi)型的抑郁癥。

       例如治療ADHD的品牌藥Wellbutrin XL和其仿制藥Bupropion之間，它們的非活性物質(zhì)可能是不一樣的。雖然非活性成分不會(huì )影響藥物的藥效，但它們可能會(huì )引起不同的副作用。另一個(gè)重要區別是 SmartCoatTM 技術(shù)。Wellbutrin XL使用這項專(zhuān)利技術(shù)，可以實(shí)現穩定釋放。 然而Teva發(fā)布的仿制藥Bupropion在2006年上市之后幾乎立即引發(fā)了投訴，患者表示他們在使用了仿制藥后感到過(guò)于興奮或緊張，抑郁癥患者在適用這藥物之后感覺(jué)到他們的抑郁很快復發(fā)。FDA隨后進(jìn)行了調查并于2012年要求Teva進(jìn)一步進(jìn)行生物等效性的研究。但Teva以無(wú)法招募足夠數量的患者為由拒絕了FDA的要求，因此FDA于2014年親自進(jìn)行了生物等效性的測試，并將Teva的300 mg Bupropion下架超過(guò)一年的時(shí)間，它也因此成為了首 個(gè)遭禁的仿制藥。FDA的測試表明，仿制藥PK指標并不滿(mǎn)足90% Cl 符合80-125%區間的條件，實(shí)際上不足75%。因此生物利用度不足。而且Wellbutrin XL 使用了特殊的SmartCoatTM，保證劑量的穩定釋放。而仿制藥由于沒(méi)有采用這項技術(shù)，導致了釋放速度過(guò)快，因此患者才感受到了過(guò)于興奮和緊張的副作用，并且抑郁癥狀很快復發(fā)。

       仿制藥的問(wèn)題對于精神疾病患者似乎影響更為明顯。Katherine Eban的著(zhù)作《謊言的藥瓶：仿制藥興起的內幕》（Bottle of Lies - The Inside Story of the Generic Drug Boom）一書(shū)中就披露了抗抑郁藥安非他酮緩釋制劑的問(wèn)題。原本用藥穩定的患者在改用仿制藥后開(kāi)始出現自殺意念和其他癥狀。在幾年內收到多次投訴后，FDA 從市場(chǎng)上撤回了幾種已批準的仿制藥產(chǎn)品，因為在進(jìn)一步檢查中發(fā)現這些產(chǎn)品沒(méi)有以與RLD相同的釋放速度和程度。

       另外，賦形劑的不同也可能導致仿制藥和品牌藥之間的差異。FDA允許仿制藥中適用不同的賦形劑。例如很多藥物中都可能含有乳糖或谷蛋白，對于那些乳糖和谷蛋白過(guò)敏的患者來(lái)說(shuō)，這可能造成問(wèn)題。

       4. 路在何方

       這篇文章的目的絕不是貶低仿制藥的作用和地位。恰恰相反，仿制藥作為市場(chǎng)上占據絕大多數比例的藥品，對于患者的健康管理和整個(gè)社會(huì )的穩定貢獻著(zhù)無(wú)可比擬的作用。出現問(wèn)題的仿制藥只是一小部分。如果舉出一個(gè)存在問(wèn)題的仿制藥，那么另一方面也馬上能拿出十個(gè)有效的仿制藥例子。問(wèn)題是這一小部分存在質(zhì)量缺陷的仿制藥，對于患者群體產(chǎn)生了不信任仿制藥，并且口口相傳的不良影響。

       仿制藥市場(chǎng)存在外人難以想象的激烈競爭，價(jià)格優(yōu)勢成為了眾多仿制藥制造商的頭條生存之道。問(wèn)題是，當今的藥品市場(chǎng)并不總是確保患者獲得安全有效的仿制藥。而夾在患者和供應商之間的醫生處于一種尷尬的境地，他們不可能完全依靠自己的力量和知識準確判斷仿制藥的質(zhì)量問(wèn)題。正因為如此，人們才更依賴(lài)于監管機構對于仿制藥質(zhì)量的控制，以及立法者從立法的角度來(lái)趨利避害，充分發(fā)揮仿制藥的價(jià)值，而規避這個(gè)過(guò)程中可能出現的質(zhì)量缺陷問(wèn)題。

       這里又涉及到了問(wèn)責問(wèn)題。對于仿制藥的質(zhì)量管理，從監管機構的角度出發(fā)，很可能會(huì )陷入"不審勢即寬嚴皆誤"的處境。一方面是仿制藥質(zhì)量，另一方面是脆弱的供應鏈。這個(gè)平衡稍微把握失度就可能產(chǎn)生大問(wèn)題。從統計學(xué)角度來(lái)看，這是個(gè)type I 和type II error的問(wèn)題。無(wú)罪者入獄（I型錯誤），還是有罪者逃脫懲處（II型錯誤），哪個(gè)后果更為嚴重？將質(zhì)量存在問(wèn)題的仿制藥放入市場(chǎng)，雖然表面上來(lái)看供應鏈的問(wèn)題暫時(shí)得到了解決，但實(shí)際上產(chǎn)生后果最終還會(huì )反過(guò)來(lái)制造更大的供應危機。多款仿制藥的最終勒令退市就是這方面的案例。

       藥品質(zhì)量必須是整個(gè)供應鏈中所有參與組織的責任。分銷(xiāo)商、零售藥房連鎖店，PBM，甚至包括付款人都需要在確保藥品質(zhì)量方面發(fā)揮更大的作用。但監管機構是核心，他們是決定哪些仿制藥能夠上市的唯一機構，但卻沒(méi)有這方面的檢測組織。這也是為什么美國軍方最終不得不尋找自己的檢測機構來(lái)確認藥品質(zhì)量的原因。

       仿制藥市場(chǎng)對公眾太重要了，所以大家才會(huì )高度關(guān)注。

       Ref.

       Edney, A. Generic Drug Quality Testing Gains Steam With Military Help. Bloomberg. 14. 05. 2024.

       Kellermann, A. L. White House Plan To Curb Drug Shortages Doesn't Address Generics' Quality. Forbes. 24. 04. 2024.

       Challenges In Ensuring The Quality Of Generic Medicines. Health Affairs. 2020. 39. https://doi.org/10.1377/hlthaff.2020.00321