2月21日，默沙東的「Belzutifan片」被CDE擬納入優(yōu)先審評，用于治療von Hippel-Lindau（VHL）綜合征相關(guān)腎細胞癌（RCC）、中樞神經(jīng)系統（CNS）血管母細胞瘤或胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤（pNET）。
VHL綜合征是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病，由位于染色體3p25.3上的VHL基因胚系變異引起，發(fā)病率約為1/36000。VHL綜合征主要表現為累及多個(gè)系統或臟器的癌變，主要包括血管瘤、血管母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、腎細胞癌，胰腺囊腫（胰腺漿液性囊腺瘤）等。
Belzutifan（商品名為Welireg）是第一個(gè)獲批治療VHL綜合征相關(guān)腫瘤的系統性療法，它是一種口服小分子低氧誘導因子-2α(HIF-2α)抑制劑。HIF-2α是一種轉錄因子，通過(guò)調節促進(jìn)缺氧適應的基因在氧感知中發(fā)揮作用。在正常氧水平下，HIF-2α可被VHL蛋白靶向降解。VHL綜合征患者由于VHL蛋白失活，體內HIF-2α不能被正常降解，在癌細胞中異常積聚。而且，累積的HIF-2α與HIF-1β二聚形成HIF-2轉錄因子復合物，誘導血管生成、細胞增殖等腫瘤生長(cháng)相關(guān)的基因的表達。
Belzutifan通過(guò)阻斷HIF-2α和HIF-1β的異二聚體化，阻止細胞生長(cháng)、增殖，并防止異常血管形成，從而達到抗癌效果。2021年8月，該藥被FDA批準用于治療無(wú)需立即手術(shù)的的Von Hippel-Lindau（VHL）相關(guān)腎細胞癌（RCC）、中樞神經(jīng)系統（CNS）血管母細胞瘤或胰腺神經(jīng)內分泌瘤（pNET）。
Belzutifan獲批是基于開(kāi)放標簽、單臂2期臨床研究LITESPARK-004的積極數據。該研究共入組61名確診的VHL相關(guān)癌癥患者，研究中患者每天接受120mg Belzutifan治療，直至疾病進(jìn)展或出現不可接受的毒性。
已公布的研究數據顯示：在VHL綜合征相關(guān)的RCC患者中，客觀(guān)緩解率(ORR)為49%，30例患者達到疾病穩定（SD），2例患者疾病進(jìn)展,92%患者觀(guān)察到腫瘤縮小均為部分緩解。其中，56%患者緩解持續時(shí)間超過(guò)12個(gè)月，中位客觀(guān)緩解率(TTR)為8.2個(gè)月,中位緩解持續時(shí)間（DOR）未達到。
在VHL綜合征相關(guān)的CNS血管母細胞瘤患者中，ORR為63%。在有反應的患者中，73%患者在至少12個(gè)月后仍有反應，中位TTR為3個(gè)月。
在VHL綜合征相關(guān)的pNET患者中，ORR為83% ，完全緩解率為17% ，部分緩解率為67%。在有反應的患者中，50%在至少12個(gè)月后仍有反應，中位TTR為8個(gè)月。
安全性方面，研究中最常見(jiàn)的不良反應包括血紅蛋白降低、貧血、疲勞、肌酐升高、頭痛和頭暈。
Belzutifan最初由Peloton Therapeutics公司開(kāi)發(fā)，后默沙東通過(guò)收購Peloton Therapeutics將其納入囊中。Belzutifan市場(chǎng)表現還不錯，2023年銷(xiāo)售額達2.18億美元。此次Belzutifan在國內擬納入優(yōu)先審評，將加速其在國內的上市進(jìn)程。
此外，Belzutifan還被開(kāi)發(fā)用于晚期RCC的一線(xiàn)、二線(xiàn)治療。其中FDA已基于3期研究LITESPARK-005批準其用于治療接受PD-1/L1抑制劑和血管內皮生長(cháng) 因子-酪氨酸激酶抑制劑(VEGF-TKI)治療后進(jìn)展的晚期RCC。新適應癥的獲批將成為Belzutifan銷(xiāo)售額增長(cháng)的新動(dòng)力。
從Belzutifan來(lái)看，HIF-2α抑制劑還是有很大的市場(chǎng)潛力。不過(guò)目前全球布局HIF-2α抑制劑的企業(yè)并不多，僅NKT-2152、AB-521、BPI-452080幾款進(jìn)入臨床試驗階段。
其中NKT2152是NiKang Therapeutics開(kāi)發(fā)的一款小分子HIF-2α抑制劑，目前正處于治療晚期透明細胞RCC的1/2期臨床試驗。2022年5月，翰森制藥與 NiKang Therapeutics簽到獨家合作和許可協(xié)議，獲得NKT2152在大中華區(包括中國內地、中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣)治療癌癥的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化授權。2023年12月，NiKang Therapeutics與羅氏達成臨床試驗合作和供應協(xié)議，評估NKT2152聯(lián)合肝細胞癌（HCC）一線(xiàn)標準治療方案"阿替利珠單抗+貝伐珠單抗"治療不可切除晚期HCC的療效和安全性。
BPI-452080是貝達藥業(yè)自主研發(fā)的一種新型強效、口服小分子HIF-2α抑制劑，擬用于治療局晚期或晚期轉移性透明細胞性RCC、VHL病相關(guān)RCC以及其他HIF-2α信號通路基因異常的晚期實(shí)體瘤。臨床前研究顯示：BPI-452080能夠特異性阻斷HIF-2α與HIF-1β異二聚化，從而抑制下游基因的轉錄表達，在多種缺氧或氧感知通路異常的腫瘤細胞和動(dòng)物模型上展現出優(yōu)秀的體外活性和體內藥效，并具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及安全性。2023年6月，BPI-452080的1期臨床試驗完成首例患者給藥。
此外，Arrowhead Pharmaceuticals還針對HIF-2α靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)出了RNAi療法ARO-HIF2。已公布的ARO-HIF2治療晚期透明細胞RCC的1b期臨床試驗中期結果顯示：ARO-HIF2具有臨床意義地縮小了部分患者的腫瘤體積，降低了HIF2α蛋白水平，表現出一些潛在的早期療效。
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