Citeline日前對當下減肥藥開(kāi)發(fā)從不同角度進(jìn)行了全方位掃描，制作出了多張信息圖表。我們可以通過(guò)這些信息圖表把握減肥藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的現狀以及展望未來(lái)的趨勢。

       1. 減肥藥市場(chǎng)規模：從潛龍在淵到飛龍在天

       Evaluate Pharma對于減肥藥自從2008年上市以來(lái)到2028年間的銷(xiāo)售歷史與預測進(jìn)行了總結（圖1）。

圖1. 減肥藥市場(chǎng)2008-2028年市場(chǎng)規模歷史數據與預測。（圖片來(lái)源：Evaluate Pharma）

       從圖1可以看出，在2020年前，減肥藥市場(chǎng)長(cháng)期徘徊在1億美元上下的水準。在諾和諾德的Saxenda（liraglutide）上市的2015年（2014年獲批）只有5億美元的市場(chǎng)規模，在隨后的2016年和2017年也都沒(méi)有突破10億美元大關(guān)，只是到了2018年才達到11億美元規模。2020年減肥藥的銷(xiāo)售額也只有12億美元。

       減肥藥市場(chǎng)的爆發(fā)在2021年，這一年6月份，諾和諾德的Wegovy（semaglutide）獲得了FDA的監管審批，用于成年肥胖癥患者。Wegovy在獲批的同一個(gè)月份就在美國市場(chǎng)迅速上市，畢竟它與之前以上市的Ozempic（semaglutide，2型糖尿病）同根同源，因此上市過(guò)程異常迅捷。

       Wegovy的上市立即拉動(dòng)了減肥藥市場(chǎng)的迅猛發(fā)展。在其上市的2021年，減肥藥市場(chǎng)就一改前些年裹足不前的萎靡狀態(tài)，從2020年的12億美元猛增到17億美元，增幅高達42%。又在隨后的2022年首次突破20億美元大關(guān)（28億美元）。2023年的減肥藥銷(xiāo)售額目前沒(méi)有完全統計出爐，但這一年禮來(lái)的Zepbound在年底獲批是減肥藥歷史上的又一件大事。據Evaluate Pharma預計，2023年減肥藥的市場(chǎng)規模將在65億美元左右。預計今年將突破100億美元，達到116億美元的水平，并在2028年達到將近300億美元。

       值得注意的是，Evaluate Pharma對于減肥藥市場(chǎng)發(fā)展規模與速度的預判，相對于高盛等分析機構明顯偏保守。高盛預計減肥藥市場(chǎng)在2030年將創(chuàng )造出一個(gè)價(jià)值1000億美元的龐大市場(chǎng)。

       2. 未來(lái)減肥藥市場(chǎng)誰(shuí)主沉浮？

       從目前來(lái)看，Wegovy無(wú)疑是減肥藥市場(chǎng)的頭塊招牌。雖然禮來(lái)的Zepbound后生可畏，但要在銷(xiāo)售額上與Wegovy平起平坐，恐怕仍需時(shí)日。

圖2. 2028年預測減肥藥市場(chǎng)規模分布圖。（圖片來(lái)源：Evaluate Pharma）

       Evaluate預計，Wegovy將在2028年獲得149億美元的銷(xiāo)售收入，Zepbound為73億美元（圖2）。這些數據有可能會(huì )相對保守一些。Bloomberg的預測略微樂(lè )觀(guān)，而且看好Zepbound在2028年就能趕超Wegovy而成為減肥藥領(lǐng)域的新王（圖3）。

圖3. Bloomberg預計2030年減肥藥市場(chǎng)規模（按公司以及減肥藥）。（數據及圖片來(lái)源：Bloomberg）

       值得注意的是，Evaluate的預測中包含了諸多目前尚未獲批的管線(xiàn)減肥藥資產(chǎn)。包括諾和諾德的Cagrisema（胰淀素類(lèi)似物cagrilintide與semaglutide聯(lián)合療法，3期，2028年32億美元）、Amgen的Maridebart cafraglutide（多肽偶聯(lián)物，2期，2028年6億美元）、Altimmune的Pemvidutide（GLP-1多肽，2期，2028年5億美元）、禮來(lái)的小分子口服減肥藥Orforglipron（3期，2028年5億美元）和輝瑞的小分子口服減肥藥Danuglipron（3期，2028年2億美元）。但Evaluate的這份預測名單沒(méi)有包括一些被業(yè)界關(guān)注的減肥資產(chǎn)，例如禮來(lái)的retatrutide、西蘭制藥的survodutide等（圖3）。

       3. 茍日輕，日日輕，又日輕：減肥數據"負者為王"

       當前減肥藥的重點(diǎn)比拼內容之一就是減重率，這代表著(zhù)藥物的有效性。圖4顯示了目前幾款重點(diǎn)減肥藥藥物的減重數據圖對比。

圖4. 幾款關(guān)鍵減肥藥臨床數據對比圖。（圖片來(lái)源：Evaluate Pharma）

       從現有數據來(lái)看，禮來(lái)的在研3G減肥資產(chǎn)retatrutide（圖5）的減重數據最優(yōu)。Retatrutide之所以被稱(chēng)作3G減肥藥，是因為這款多肽分子同時(shí)靶向三個(gè)在肥胖癥管理中的關(guān)鍵受體：GLP-1, GIP和Glucagon受體。

圖5. "3G減肥藥"retatrutide化學(xué)結構。

圖6. Orforglipron化學(xué)結構。

       值得注意的是，圖4顯示的小分子減肥藥Orforglipron（圖6）的減重效率已經(jīng)超過(guò)了Wegovy，再加上其小分子口服藥的遞送模式，這款資產(chǎn)的未來(lái)也值得業(yè)界密切關(guān)注。

       4. 江山代有才人出：值得關(guān)注的新減肥資產(chǎn)

       減肥藥領(lǐng)域在2024年有幾個(gè)關(guān)鍵臨床讀數可能出爐，包括Viking的GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑VK2735的 II期臨床研究VENTURE、西蘭制藥的GLP-1/GLP-2受體激動(dòng)劑dapiglutide的II期臨床試驗DREAM。另一項值得關(guān)注的臨床研究是諾和諾德的高劑量semaglutide，其III期臨床也將于今年展開(kāi)（圖7）。

圖7. 2024年關(guān)鍵減肥藥臨床讀數與設計。（圖片來(lái)源：Evaluate Pharma）

       5. 百家爭鳴的減肥機制

圖8. 目前減肥藥開(kāi)發(fā)機制分布圖。（圖片來(lái)源：Evaluate Pharma）

       減肥藥開(kāi)發(fā)在經(jīng)歷了semaglutide和tirzepatide的一飛沖天后，目前減重率已經(jīng)被提升到了一個(gè)非常高的水準，幾乎可以覬覦減重手術(shù)的數據。而如今減肥藥的后續開(kāi)發(fā)，則需要考慮引入新的減肥機制，解決停藥反彈、減除瘦體重以及一系列不良反應的問(wèn)題。

       從目前的減肥藥管線(xiàn)來(lái)看，GLP-1受體激動(dòng)劑仍然是當然不讓的重點(diǎn)開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。但雙受體共激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)也被各大制藥商高度重視，除了已經(jīng)成功上市的tirzepatide之外，常見(jiàn)的雙受體共激動(dòng)劑資產(chǎn)還有Glucagon/GLP-1, GLP-1/GIP等。非GLP-1受體激動(dòng)劑減肥藥資產(chǎn)有胰淀素（Amylin）受體激動(dòng)劑、胰島素受體（InsR）激動(dòng)劑、EMB1受體激動(dòng)劑、1型大 麻素受體阻滯劑等（圖8）。

圖9. 不同機制減肥藥的市場(chǎng)表現預測。（圖片來(lái)源：Evaluate Pharma）

       從靶點(diǎn)市場(chǎng)的角度來(lái)看，GLP-1受體激動(dòng)劑減肥藥除了在數量上領(lǐng)先之外，在銷(xiāo)售額上也占據統治地位，這無(wú)疑是Wegovy的龍頭效應所導致的（圖9）。排在第二位的是GLP-1/GIP受體共激動(dòng)劑，顯然這也拜Zepbound所賜。GLP-1/胰淀素受體共激動(dòng)劑位列第三。從圖2中也不難猜測，這是諾和諾德的在研聯(lián)合療法Cagrisema（胰淀素類(lèi)似物cagrilintide與semaglutide聯(lián)合療法）的潛在效應。

       6. 廣積糧、早稱(chēng)王，減肥藥開(kāi)發(fā)商的家底對比

       從資產(chǎn)數量的角度對比當下主要減肥藥開(kāi)發(fā)商，諾和諾德和禮來(lái)仍然是當然不讓的領(lǐng)先者，其管線(xiàn)中分別包含10項和7項資產(chǎn)。丹麥的西蘭制藥和CinRx Pharma各有4項資產(chǎn)（圖10）。西蘭制藥與Boehringer Ingelheim共同開(kāi)發(fā)的survodutide是業(yè)界關(guān)注的減肥藥資產(chǎn)，有望在減肥藥市場(chǎng)占據一席之地（圖3）。

圖10. 制藥公司減肥資產(chǎn)數量分布圖。（圖片來(lái)源：Evaluate Pharma）

       7. 合縱連橫，制藥商的入市之道

       對于肥胖癥這個(gè)有可能在2030年達到1000億美元的龐大市場(chǎng)，手中暫時(shí)無(wú)牌的制藥商尋求外卡的最好途徑可能就是資產(chǎn)或者企業(yè)購買(mǎi)了。即便像諾和諾德和禮來(lái)這樣"向濤頭立"的弄潮兒，也依然在厲兵秣馬地擴大軍備，未雨綢繆地瞄準了未來(lái)的發(fā)展空間。

       2023年下半年以及2024年第一季度迄今為止涉及減肥藥資產(chǎn)或者企業(yè)收購的交易項目主要由諾和諾德、禮來(lái)、阿斯利康和羅氏主導（圖11）。包括禮來(lái)收購Inversago（10.8億美元）、諾和諾德收購Embark Biotech（5.2億美元）、Versanis Bio（19.3億美元），以及與Omega Therapeutics（5.3億美元）和EraCal（2.6億美元）的技術(shù)合作。另外，阿斯利康和羅氏這兩家制藥巨頭也分別通過(guò)收購Eccogene的資產(chǎn)ECC5004（20.1億美元）和購買(mǎi)Carmot Therapeutics（31億美元）抄近路駛入了減肥藥賽道。

圖11. 2023年下半年和2024年第一季度（迄今為止）減肥藥領(lǐng)域主要的資產(chǎn)與企業(yè)購買(mǎi)交易。（圖片來(lái)源：Evaluate Pharma）

       總結

       減肥藥開(kāi)發(fā)可能是未來(lái)十年競爭最激烈的醫藥領(lǐng)域之一。除了領(lǐng)頭的諾和諾德與禮來(lái)之外，躍躍欲試地尋求"弱水三千，我只求一瓢飲"的競爭者不在少數。減肥藥的開(kāi)發(fā)重點(diǎn)，從單純地追求減重率，逐漸開(kāi)始朝開(kāi)發(fā)新機制的方向發(fā)展。除了保證減重率之外，在解決不良反應、降低瘦體重、停藥反彈等諸多方面等待突破性進(jìn)展。從遞送角度來(lái)看， 開(kāi)發(fā)安全有效的口服減肥藥也將是未來(lái)群雄逐鹿的方向之一。安全性和有效性的共同目標，決定了減肥藥開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)方面的進(jìn)展。需要人們對于肥胖癥從病理角度加深認識和理解，并對藥物開(kāi)發(fā)的藥理學(xué)研究更上一層樓。

       參考來(lái)源：

       The Bright Future Of The Obesity Market. Citeline. Retrieved on 29. 01. 2023.

       Why the anti-obesity drug market could grow to $100 billion by 2030. Goldman Sachs. 30. 10. 2023.

       Tartar, A. et al. New Weight-Loss Drugs Like Wegovy Will Supercharge Pharma Revenue. Bloomberg. 11. 01. 2024.