1月3日，阿斯利康的「DS-8201a」被CDE擬納入突破性治療品種，用于治療腫瘤存在激活HER2（ERBB2）突變且既往接受過(guò)至少一種系統治療的不可切除或轉移性非小細胞肺癌成人患者。
DS-8201a（德曲妥珠單抗，Enhertu/優(yōu)赫得）是一種以HER2為靶點(diǎn)的新一代ADC，由人源化抗HER2抗體、酶切肽連接體和新型DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑德盧替康（deruxtecan，DXd）組成。截至目前，DS-8201a已在美國獲批多個(gè)適應癥：既往接受過(guò)兩種或以上抗HER2療法的無(wú)法切除或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌（2019.12）；既往接受過(guò)曲妥珠單抗治療的局部晚期或轉移性HER2陽(yáng)性胃或胃食管交界腺癌（2021.01）；既往接受過(guò)一種抗HER2靶向療法的無(wú)法切除或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌（2022.05）；既往接受過(guò)系統治療的無(wú)法切除或轉移性HER2突變陽(yáng)性成人非小細胞肺癌（NSCLC）（2022.08）；無(wú)法切除或轉移性HER2低表達乳腺癌（2022.08）。
DS-8201a（Enhertu）最早由第一三共開(kāi)發(fā)。2019年3月，阿斯利康與第一三共就該藥達成一項總價(jià)值高達69億美元的免疫腫瘤學(xué)合作。Enhertu上市后市場(chǎng)表現不錯，2020年至2022年其全球銷(xiāo)售額分別為2.75億美元、4.26億美元、12.6億美元。2023年Enhertu銷(xiāo)售額持續增長(cháng)，前三季度銷(xiāo)售額高達16.52億美元。
在國內，DS-8201a（德曲妥珠單抗）最早于2023年2月被NMPA批準單藥用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者。今年7月，該藥在國內獲批第二個(gè)適應癥：既往在轉移性疾病階段接受過(guò)至少一種系統治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內復發(fā)的，不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。
DS-8201a是FDA批準的第一個(gè)用于治療HER2突變陽(yáng)性非小細胞肺癌的藥物。世界肺癌大會(huì )（WCLC 2023）上公布的DESTINY-Lung02研究結果證實(shí)DS-8201a在HER2突變NSCLC經(jīng)治患者中顯示出強大且持久的療效和可管理的安全性特征。具體數據為：盲態(tài)獨立中心評審委員會(huì )（BICR）評估的5.4mg/kg DS-8201a治療組的客觀(guān)緩解率（ORR）為49.0%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達9.9個(gè)月，中位總生存期（mOS）達19.5個(gè)月。此次DS-8201a二線(xiàn)治療不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性非小細胞肺癌（NSCLC）的適應癥被CDE納入突破性治療程序，將加速該適應癥在國內的獲批進(jìn)度。
肺癌是第二常見(jiàn)惡性腫瘤。據全球癌癥流行統計數據，2020年全球肺癌新發(fā)病例約220.7萬(wàn)例，約占所有癌癥病例的11.4%。2020年全球肺癌死亡約179.6萬(wàn)例，約占所有癌癥死亡病例的18%。非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，約占所有肺癌的85%。
HER2是NSCLC新興的驅動(dòng)基因，其變異類(lèi)型包括突變、擴增和蛋白過(guò)表達，在NSCLC中的發(fā)生率分別為1%-6.7%、2%-22%和7.7%-23%。其中HER2突變常見(jiàn)于腺癌和腺鱗癌，最常見(jiàn)的突變形式是酪氨酸激酶結構域中的20外顯子插入。HER2突變在亞洲人群中發(fā)生率較高，約為1.4%-6.7%，而其在歐美NSCLC患者中發(fā)病率為1%-3%。
與HER2野生型患者相比，HER2突變NSCLC患者生存率較差。約47%的HER2突變NSCLC患者在初診或接受治療中就被診斷存在腦轉移。目前，臨床上對于HER2突變NSCLC的探索集中在抗HER2治療。但研究發(fā)現，既往的抗HER2治療方案對HER2突變NSCLC患者的整體療效獲益并不理想，mPFS為3.2個(gè)月-6.9個(gè)月，ORR為15.6%-44%。總體來(lái)看，HER2突變NSCLC治療領(lǐng)域還存在很大為滿(mǎn)足的市場(chǎng)需求。
除了DS-8201a，全球還有幾款藥物被開(kāi)發(fā)用于治療HER2突變NSCLC，如Spectrum Pharma的poziotinib（波齊替尼，HM781-36B）、恒瑞醫藥的艾瑞妮、三生國健的伊尼妥單抗。
poziotinib是一款泛-HER酪氨酸激酶抑制劑，能不可逆地阻斷所有HER家族酪氨酸激酶受體的信號傳遞。WCLC 2023上公布的Poziotinib三線(xiàn)治療HER2 20外顯子插入NSCLC的ZENITH20研究數據顯示：69名患者接受Poziotinib 16mg每日一次作為三線(xiàn)或更后續的全身治療，IRC評估的ORR為30%（21/69），超過(guò)整個(gè)研究定義的17%的臨床意義閾值。中位DOR為5.5個(gè)月，中位PFS為5.6個(gè)月。而且，poziotinib療效與既往治療的類(lèi)型和順序無(wú)關(guān)。遺憾的是，2022年11月，FDA拒絕批準poziotinib用于治療先前接受過(guò)治療、攜帶HER2外顯子20插入突變（Ex20ins）的局部晚期或轉移性NSCLC。
Pyrotinib是恒瑞自主研發(fā)，且擁有知識產(chǎn)權的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制劑（TKI），已被NMPA批準三個(gè)適應癥，即聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的二線(xiàn)治療；HER2陽(yáng)性早期或局部晚期乳腺癌的新輔助治療；HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的一線(xiàn)治療。此外，艾瑞妮還被開(kāi)發(fā)用于HER2突變NSCLC的一線(xiàn)、二線(xiàn)、三線(xiàn)治療。
中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院王燕教授在《Thorac Cancer》雜志上發(fā)表的"Pyrotinib聯(lián)合抗血管生成藥物治療HER2變異的晚期非小細胞肺癌：一項回顧性真實(shí)世界研究"數據顯示：2015年11月30日至2022年1月31日，107例(表1)HER2變異的晚期NSCLC患者接受了艾瑞妮聯(lián)合抗血管生成藥物作為二線(xiàn)或后線(xiàn)治療。截至2022年5月13日，82例患者經(jīng)歷了PFS事件。21例患者出現部分緩解(PR)，80例患者疾病穩定(SD)，6例患者在治療開(kāi)始1個(gè)月內出現疾病進(jìn)展(PD)。患者的ORR為19.6%(21/107)，DCR為94.4%(101/107)，中位PFS為7.13個(gè)月(95% CI：6.26-8.01) ，中位OS為19.50個(gè)月(95% CI: 12.83-26.17)。安全性方面，最常見(jiàn)的3級或以上治療相關(guān)不良事件包括腹瀉(17.6%)、高血壓(11.0%)、惡心(3.3%)等。這表明Pyrotinib聯(lián)合抗血管生成藥物有望為晚期HER2變異NSCLC提供新選擇。
伊尼妥單抗是我國第一個(gè)自主研發(fā)、Fc段修飾和生產(chǎn)工藝優(yōu)化的創(chuàng )新抗HER2單抗，已被批準聯(lián)合化療治療HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌。2023 ASCO上公布的伊尼妥單抗聯(lián)合Pyrotinib治療HER2突變NSCLC的開(kāi)放標簽、Ib期研究數據顯示：2021年8月6日至2022年8月25日，該研究共入組48例患者，Pyrotinib240 mg和320 mg劑量遞增期未發(fā)生DLT。選擇Pyrotinib320 mg作為擴展劑量。44例患者被納入療效分析，中位PFS為5.5個(gè)月，ORR和DCR分別為36.6%和85.4%。最常見(jiàn)治療相關(guān)不良反應為腹瀉、皮疹和嘔吐。不良反應一般為1-2級，僅7例患者報告了3級不良反應。
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