10月27日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，由石藥集團全資附屬公司津曼特生物和康寧杰瑞共同申請的重組人源化抗HER2雙特異性抗體注射液（KN026）擬納入突破性治療品種，擬定適應癥為聯(lián)合化療藥物用于一線(xiàn)標準化療（曲妥珠單抗聯(lián)合化療）失敗的HER2陽(yáng)性局部晚期、復發(fā)或轉移性的胃癌（包括胃-食管結合部腺癌）。

       圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       KN026是康寧杰瑞采用具有Fc異二聚體平臺技術(shù)（CRIB）開(kāi)發(fā)的抗HER2雙特異性抗體，可同時(shí)結合HER2的兩個(gè)非重疊表位，導致HER2信號阻斷。研究顯示，該產(chǎn)品展示出較高的親和力，在HER2陽(yáng)性腫瘤細胞株中具備優(yōu)效的腫瘤抑制作用。同時(shí)，KN026對HER2中低表達腫瘤和曲妥珠單抗抗性細胞株也有抑制作用。

       2021年8月，康寧杰瑞與石藥集團全資附屬公司津曼特生物就KN026簽訂了在中國內地的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化授權協(xié)議。根據協(xié)議條款，津曼特生物將獲得KN026在中國內地（不包括中國香港、中國澳門(mén)及中國臺灣地區）在乳腺癌、胃癌適應癥上的排他性開(kāi)發(fā)與獨占性商業(yè)化許可權。為此，康寧杰瑞有權收取最高人民幣10億元的預付款及里程碑付款。

       此前，KN026已在二線(xiàn)治療HER2表達晚期胃癌或胃食管結合部癌的Ⅱ期臨床研究中取得積極結果，并在國際腫瘤領(lǐng)域知名期刊European Journal of Cancer上發(fā)表。本研究共入組了45例患者，25例患者接受過(guò)至少一次腫瘤影像學(xué)評估，其中14例評估為部分緩解（PR），5例評估為疾病穩定（SD），5例評估為疾病進(jìn)展（PD），1例無(wú)法評估，客觀(guān)緩解率（ORR）高達56%，且能夠獲得長(cháng)期的疾病緩解；中位緩解持續時(shí)間（DOR）為9.7個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別高達8.3個(gè)月和16.3個(gè)月。對于既往接受過(guò)曲妥珠治療后進(jìn)展的14例患者，仍然有較好的治療效果。

       目前，KN026正在中國、美國開(kāi)展多項不同階段臨床試驗，適應癥包括乳腺癌、胃癌/胃食管結合部癌等。2022 SABCS公布了KN026聯(lián)合多西他賽一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性復發(fā)/轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究數據，客觀(guān)緩解率（ORR）為76.4% ，中位緩解持續時(shí)間（mDoR）為24.0個(gè)月，疾病控制率（DCR）為100%。今年5月，KN026聯(lián)合注射用多西他賽（白蛋白結合型）用于一線(xiàn)治療HER2 陽(yáng)性復發(fā)轉移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗申請，在中國獲批。

       非重疊表位HER2雙抗

       HER2是一個(gè)在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域，特別是胃癌和乳腺癌治療領(lǐng)域相當熱門(mén)的靶點(diǎn)，已有多款靶向藥物上市，最知名的就是羅氏的曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，其中赫賽汀®（曲妥珠單抗）是1998年上市的全球首 款HER2抗體。但隨著(zhù)研究的進(jìn)展，人們發(fā)現，曲妥珠單抗通過(guò)抗體依賴(lài)細胞介導的細胞毒 性作用（ADCC）殺傷HER2陽(yáng)性癌細胞，不足以完全消滅癌細胞和阻斷下游信號通路。HER2蛋白在體內的作用機制很特殊，它是一個(gè)"孤兒受體"，也就是說(shuō)，HER2沒(méi)有與它相應的配體，它通過(guò)和自己或其他HER家族成員形成二聚體，從而激活下游信號發(fā)揮作用。

       HER2二聚體激活的下游信號通路

       圖片來(lái)源：參考來(lái)源2

       HER2蛋白由胞外結構域、跨膜結構域及含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的胞內結構域三部分組成。胞外部分又包含I~IV 4個(gè)結構域。曲妥珠單抗可以結合結構域IV，而帕妥珠單抗結合的是于HER2二聚體形成息息相關(guān)的結構域II。這兩款單抗的結合位點(diǎn)不同，為開(kāi)發(fā)聯(lián)用方案提供了可能。到2017年，在證實(shí)了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療方案的長(cháng)期療效優(yōu)越性后，FDA批準上市了這一治療方案。在靶向HER2不同位點(diǎn)的可行的背景下，非重疊表位HER2雙抗登上了舞臺。 從目前 HER2 雙抗的臨床表現看，針對 HER2 表達的晚期實(shí)體瘤，雙特異性抗體的臨床藥效有望優(yōu)于單抗。2020 年全球 HER2 靶點(diǎn)的單抗治療藥物市場(chǎng)規模超過(guò) 110 億美元，預計未來(lái) HER2 雙抗藥物上市后，有望在這超百億美元的市場(chǎng)中迅速放量，市場(chǎng)潛力巨大。

       HER2雙抗全球研發(fā)情況

       HER2雙特異性抗體作為HER2靶點(diǎn)的下一代藥物，是國內外各大藥企研發(fā)的重點(diǎn)，全球尚無(wú)HER2/HER2雙特異性抗體藥物上市，均處于臨床階段。Zymeworks/百濟神州的ZW25是首 個(gè)進(jìn)入到Ⅲ期臨床階段的HER2雙抗，康寧杰瑞/石藥集團的 HER2 雙抗 KN026 緊隨其后，也已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床。除此之外，國內天廣實(shí)的 MBS301和軒竹生物的KM257 也已經(jīng)進(jìn)入 I 期臨床階段。目前HER2雙抗有廣泛的適應癥布局包括乳腺癌、胃癌、膽管癌和表達HER2的實(shí)體瘤。

       進(jìn)入臨床階段的HER2雙抗

       Zanidatamab（ZW25）

       Zanidatamab（澤尼達妥單抗）是Zymeworks的主要候選產(chǎn)品，且基于該公司特有的雙特異性抗體開(kāi)發(fā)平臺Azymetric™進(jìn)行開(kāi)發(fā)。該藥物是一種可以同時(shí)結合HER2靶點(diǎn)上兩個(gè)非重疊的抗原表位的雙特異性抗體，從而可以雙重阻斷HER2信號、增強結合并去除細胞表面的HER2蛋白以及導致抗腫瘤活性增強的強效效應器功能。

       值得一提的是，美國FDA已經(jīng)授予了Zanidatamab突破性療法認定(BTD)，用于治療既往治療過(guò)的HER2基因擴增性膽管癌(BTC)患者，還授予了Zanidatamab 2個(gè)快速通道資格(BTD)，一個(gè)是單藥治療難治性BTC，另一個(gè)是聯(lián)合標準護理化療一線(xiàn)治療胃食管腺癌(GEA)。此外，美國FDA還授予了Zanidatamab治療膽管癌、胃癌和卵巢癌的孤兒藥資格(ODD)。在歐盟，EMA也授予了Zanidatamab治療膽管癌和胃癌的ODD。

       2018年11月，百濟神州與Zymeworks公司就兩款在研HER2靶向雙特異性抗體藥物ZW25和ZW49的臨床開(kāi)發(fā)和推廣達成合作。這項授權合作涉及金額高達約4.3億美元，百濟神州也由此獲得這兩款候選藥物在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的開(kāi)發(fā)和推廣的獨家授權。

       百濟神州在今年ASCO大會(huì )上口頭報告了澤尼達妥單抗治療膽管癌和乳腺癌的Ⅱ期研究結果。澤尼達妥單抗治療既往經(jīng)治的HER2擴增性膽道癌的關(guān)鍵性Ⅱb期HERIZON-BTC-01研究數據顯示，在HER2陽(yáng)性患者中，總體的疾病控制率為68.8%。客觀(guān)緩解率（ORR）為41%，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為12.9個(gè)月。Zanidatamab聯(lián)合多西他賽作為晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的一線(xiàn)治療的Ib/II期研究結果顯示，在33例可評估療效的患者中，經(jīng)證實(shí)的ORR達到了90.9%，6個(gè)月PFS率達90%以上，一年P(guān)FS率達73%。

       據 Insight 數據庫，目前 ZW25 已經(jīng)啟動(dòng)了全球多中心 III 期臨床，其中國部分由百濟啟動(dòng)。

       MBS301

       MBS301是天廣實(shí)基于其獨有的ADCC增強抗體平臺及多特異性抗體平臺自主研發(fā)的HER2/HER2雙表位雙特異性抗體，也是全球首 個(gè)巖藻糖全敲除的雙功能抗體，能夠同時(shí)結合HER2抗原的D2和D4結構域，從而起到帕妥珠和曲妥珠兩個(gè)單抗藥物聯(lián)用的效果。而巖藻糖敲除又進(jìn)一步增強了其ADCC抗腫瘤活性。獨特的作用機制使得MBS301成為目前全球臨床開(kāi)發(fā)階段針對HER2陽(yáng)性乳腺癌和胃癌實(shí)驗藥物中的最優(yōu)品種。

       天廣實(shí)將MBS301的臨床開(kāi)發(fā)重點(diǎn)放在胃癌和胃腸道腫瘤上，目前正在中國進(jìn)行I期臨床試驗，以評估MBS301對HER2陽(yáng)性轉移性胃癌、膽管癌、胰 腺癌及其他實(shí)體瘤的療效，尚無(wú)臨床結果公布。

       KM257

       KM257 為重組抗 HER2 結構域 II 和結構域 IV 雙特異性抗體，是軒竹生物依托于旗下大分子創(chuàng )新藥公司軒竹康明自主研發(fā)的 Mebs-lg（抗體編輯的雙特異性抗體）平臺和 Mab-Edit（抗體編輯）技術(shù)平臺誕生的 HER2/HER2 雙特異性抗體，機制創(chuàng )新，靶向 HER2 的兩個(gè)不同結構域（結構域 II 和結構域 IV）的雙特異性抗體，擁有極強的創(chuàng )新性。其通過(guò)阻礙 HER2 蛋白與其他 HER 家族成員的異源二聚化，從而阻止信號的有效傳遞，達到抑制腫瘤細胞的增殖或誘導其凋亡的作用。據四環(huán)醫藥官方信息，KM257 具有穩定性強、有效性高的特點(diǎn)，具備成為 Best-In-Class 藥物的潛質(zhì)。

       KM257開(kāi)展用于HER2+中高表達的晚期實(shí)體瘤治療的臨床試驗申請已成功獲得中國國家藥品監督管理局的批準，目前KM257已進(jìn)入臨床I期階段。

       參考來(lái)源：

       1. CDE官網(wǎng)

       2. Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014

       3. Results from the pivotal phase (Ph) 2b HERIZON-BTC-01 study: Zanidatamab in previously-treated HER2 amplified biliary tract cancer (BTC).

       4. Jiong Wu, et al. KN026 in combination with docetaxel as neoadjuvant treatment for HER2-positive early or locally advanced breast cancer: A single arm, multicenter, phase 2 study. SABCS, 2022. OT2-16-04.

       5. Qingyuan Zhang, et al. Efficacy and safety results of KN026, a HER2-targeted bispecific antibody combined with docetaxel in first-line treatment of HER2-positive recurrent/metastatic breast cancer. SABCS, 2022. PD18-08.