抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類(lèi)靶向腫瘤抗原的抗體與不同數量小分子毒素通過(guò)連接子偶聯(lián)而成的藥物，其中抗體部分起到"靶向定位"作用，實(shí)現藥物的靶向聚集，現階段以發(fā)展較為成熟的單克隆抗體為主，雙/多特異性抗體的ADC藥物尚處于早期探索階段；小分子毒素主要是具有腫瘤殺傷作用的化學(xué)藥物，分為DNA抑制劑、微管抑制劑、拓撲異構酶抑制劑等類(lèi)型，目前以微管抑制劑為主；連接子分為可降解型和不可降解型，其中可降解型能夠在進(jìn)入細胞后裂解，釋放毒素分子，提高腫瘤殺傷作用，逐步成為主流發(fā)展方向。現階段，全球累計15款ADC藥物獲批上市，本文將逐一盤(pán)點(diǎn)已上市藥物。
表：全球已上市ADC藥物情況
1. 吉妥珠單抗奧唑米星
吉妥珠單抗奧唑米星是FDA批準的首 款ADC藥物，作用靶點(diǎn)為CD33，是人源化的IgG4通過(guò)二硫鍵與卡奇霉素衍生物結合而成，可與表達CD33的白血病細胞特異性結合，內吞后連接子被水解繼而釋放卡奇霉素，進(jìn)入細胞核與DNA結合使雙螺旋鏈斷裂，最終導致細胞死亡。用于治療 60 歲以上伴有復發(fā)性AML且不接受其他化療的患者，2010年因缺乏有效的臨床療效證據及較大的肝 臟毒 性，目前已退市。
2. 維布妥昔單抗
維布妥昔單抗是靶向CD30的ADC藥物，通過(guò)蛋白酶敏感的連接子偶聯(lián)而成，可在血液中保持穩定，但經(jīng)內吞進(jìn)入表達CD30的細胞后，可以釋放MMAE并殺死靶細胞。用于治療系統性間變性大細胞淋巴瘤、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤或蕈樣真菌病等，2020年在國內獲批上市，2022年進(jìn)入國家醫保目錄，價(jià)格調整為7202元/50ml，降幅達54%，有效降低淋巴瘤患者負擔。
3. 恩美曲妥珠單抗
恩美曲妥珠單抗是一款靶向HER2藥物，活性成分為曲妥珠單抗通過(guò)不可降解的連接子與美登素衍生物結合，實(shí)現殺傷腫瘤細胞作用。用于治療既往已接受赫賽汀和紫杉烷化療（單獨或聯(lián)合治療）的HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者，2020年在國內獲批上市，是國內首 個(gè)上市的ADC藥物，2022年全球銷(xiāo)售超過(guò)150億元，位于A(yíng)DC藥物榜首，顯示出巨大的臨床治療優(yōu)勢。
4. 奧加伊妥珠單抗
奧加伊妥珠單抗是一款靶向CD22的ADC藥物，由伊珠單抗和刺孢霉素衍生物通過(guò)可降解連接子偶聯(lián)而成。用于治療復發(fā)性或難治性前體B細胞急性淋巴細胞性白血病成年患者，2021年在我國上市，臨床結果顯示，與標準療法（標準強化化療）相比，奧加伊妥珠單抗完全緩解率更高，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期更長(cháng)。
5. 德曲妥珠單抗
德曲妥珠單抗也是一款靶向HER2的ADC藥物，是曲妥珠單抗和喜樹(shù)堿衍生物通過(guò)可降解連接子偶聯(lián)而成。用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者，今年2月在我國獲批上市，7月份新適應癥再次獲得國內批準上市。作為備受矚目的新一代ADC藥物，其臨床獲益得到了充分驗證，首 個(gè)ADC藥物之間頭對頭比較的臨床試驗數據顯示，德曲妥珠單抗組無(wú)進(jìn)展生存期長(cháng)達28.8個(gè)月，是恩美曲妥珠單抗組的4.2倍，將抗HER2二線(xiàn)治療的獲益推向新高度。
6. 維泊妥珠單抗
維泊妥珠單抗作用于CD79b靶點(diǎn)，單克隆抗體以高親和力和選擇性方式結合細胞表面CD79b，隨后連接子被溶酶體蛋白酶裂解，釋放MMAE，抑制細胞分裂和誘導細胞凋亡，從而殺死惡性B淋巴細胞。用于未經(jīng)治療的彌漫性大B細胞淋巴瘤成人患者，今年1月在我國獲批上市，臨床研究數據顯示，與標準治療方案相比，顯著(zhù)改善了患者無(wú)進(jìn)展生存期，疾病進(jìn)展、復發(fā)或死亡的相對風(fēng)險降低27%。
7. 維恩妥尤單抗
維恩妥尤單抗是同類(lèi)首 創(chuàng )的直接作用于Nectin-4的一種ADC藥物，用于治療既往接受過(guò) PD-1/PD-L1 抑制劑和含鉑化療治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，在國內正處于申報上市的階段。
8. 戈沙妥珠單抗
戈沙妥珠單抗是首 款靶向TROP2的ADC藥物，單克隆抗體結合了約8個(gè)超強細胞毒 性藥物SN-38，具有穩定的抗腫瘤作用，用于晚期三陰性乳腺癌的治療，2022年在國內獲批上市，為中國晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者帶來(lái)新型治療選擇。
9. Belantamab Mafodotin
Belantamab Mafodotin作用靶點(diǎn)為BCMA，是單抗與微管抑制劑MMAF偶聯(lián)而成，MMAF具有較高的細胞毒 性，不能直接使用，需通過(guò)ADC形式，將其直接遞送并集聚在腫瘤細胞，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。
10. Cetuximab Saratolacan
Cetuximab Saratolacan作用于EGFR靶點(diǎn)，由西妥昔單抗與IRDye700DX偶聯(lián)而成，可靶向表皮生長(cháng)因子受體，是全球首 個(gè)獲批的頭頸癌腫瘤光免疫治療藥物，在藥物和癌細胞結合后，再向患者照射近紅外光，從而激活藥物達到殺死癌細胞的目的。
11. 維迪西妥單抗
維迪西妥單抗是榮昌生物自主研發(fā)的國內首 個(gè)HER2靶點(diǎn)ADC藥物，在國內ADC藥物領(lǐng)域具有里程碑式的意義。用于至少接受過(guò)2種系統化療的HER2過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療，2022年進(jìn)入國家醫保目錄，價(jià)格大幅度下降，目前售價(jià)3800元/60mg，有效減輕患者負擔。
12. 泰朗妥昔單抗
泰朗妥昔單抗是全球首 個(gè)靶向CD19的ADC藥物，藥物進(jìn)入細胞后，會(huì )釋放吡 咯并苯二氮雜?二聚體，抑制DNA復制，從而導致腫瘤細胞死亡。用于單藥治療此前至少接受過(guò)二線(xiàn)及以上系統性治療的復發(fā)/難治彌漫大 B 細胞淋巴瘤成人患者，今年7月在國內由瓴路藥業(yè)和 ADC Therapeutics提交上市申請，也是國內首 款申報上市的靶向CD19抗體偶聯(lián)藥物。
13. Tisotumab Vedotin
Tisotumab Vedotin靶向細胞表面TF蛋白，藥物裂解后，釋放出MMAE，破壞腫瘤細胞復制的微管網(wǎng)絡(luò )，導致細胞復制受阻和腫瘤細胞死亡。用于治療化療期間或化療后復發(fā)或轉移性宮頸癌，臨床試驗數據顯示，客觀(guān)緩解率為24%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.2月。
14. 恩美曲妥珠單抗（生物類(lèi)似物）
該藥為恩美曲妥珠單抗的生物類(lèi)似物，上文已有介紹。
15. 索米妥昔單抗
索米妥昔單抗是全球首 個(gè)靶向葉酸受體α（FRα）的抗體偶聯(lián)藥物，該藥于去年12月獲得FDA加速批準，用于治療FRα陽(yáng)性且既往接受過(guò)1-3線(xiàn)系統性治療的鉑耐藥卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)腹膜癌的成年患者，其大中華地區權益已轉讓給華東醫藥，目前在國內已獲得CDE優(yōu)先審批資格，今年8月華東醫藥在海南博鰲正式啟動(dòng)鉑耐藥卵巢癌的真實(shí)世界研究。
小結
ADC藥物概念早在一百年即被提出，然而受限于技術(shù)壁壘較高，始終發(fā)展較為緩慢，近年來(lái)，隨著(zhù)偶聯(lián)技術(shù)的快速發(fā)展，產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)入快車(chē)道，已成為生物醫藥最為炙手可熱的領(lǐng)域，資本不斷加碼布局該領(lǐng)域，近五年累計融資事件數超120件、融資總金額超870億元。國內外龍頭企業(yè)及Biotech紛紛加大該領(lǐng)域布局，研究熱度持續上升，但也帶來(lái)了該領(lǐng)域靶點(diǎn)扎堆、同質(zhì)化研究現象，未來(lái)如何進(jìn)行差異化布局將是企業(yè)重點(diǎn)思考的方向。
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