淺談光動(dòng)力治療藥物發(fā)展概況

熱門(mén)推薦：腫瘤治療 , 光動(dòng)力療法 , 光敏劑 ,

作者：W&D 來(lái)源：CPHI制藥在線(xiàn)

2024-02-09

光動(dòng)力治療是一種由光照射已進(jìn)入人體組織細胞內的光敏劑而產(chǎn)生光化學(xué)反應，通過(guò)選擇性光敏化作用來(lái)殺傷腫瘤細胞或其他病變組織。

光動(dòng)力治療（photodynamic therapy,PDT）是一種由光照射已進(jìn)入人體組織細胞內的光敏劑而產(chǎn)生光化學(xué)反應，通過(guò)選擇性光敏化作用來(lái)殺傷腫瘤細胞或其他病變組織。以腫瘤治療為例，光敏劑進(jìn)入腫瘤組織后，在富氧環(huán)境下被特定波長(cháng)的光源照射并活化產(chǎn)生活性氧物質(zhì)（ROS），從而破壞腫瘤血管，抑制腫瘤細胞生長(cháng)。可見(jiàn)，光動(dòng)力治療需要具備光敏劑、光、氧等三大關(guān)鍵要素。與傳統手術(shù)或化療相比，光療法是公認的腫瘤微創(chuàng )治療方式，具有靶向性高、不良反應小、應用范圍廣等優(yōu)勢，成為當前國內外腫瘤治療研究中最熱門(mén)的領(lǐng)域之一。

1．發(fā)展歷程

光療法也是偶然發(fā)現的，早在1897年，德國慕尼黑醫學(xué)院學(xué)生將草履蟲(chóng)與某些染料一起孵育后，發(fā)現在光照條件下，草履蟲(chóng)將被殺死，而在黑暗條件下，卻能長(cháng)時(shí)間存活，這一現象開(kāi)啟了光療法的漫漫探索之旅。隨后幾十年里，光療法始終沒(méi)有取得突破性進(jìn)展，直到1970年，美國羅斯威爾公園癌癥研究所開(kāi)發(fā)出血卟啉，成為了真正意義上的第一個(gè)光敏劑，后續幾十年，行業(yè)內圍繞光敏劑純化，不斷更新迭代。光療法逐步被證明在皮膚癌、頭頸癌、肺癌等均有治療效果，獲得廣泛認可。1990年，加拿大研究者首次使用氨基酮戊酸光療法（ALA-PDT）治療基底細胞癌，2000年，FDA批準ALA-PDT用于治療日光性角化病，光療法應用逐步加快。

2．光敏劑研究進(jìn)展

光療法的發(fā)展重點(diǎn)圍繞光敏劑這一核心要素展開(kāi)的，理想的光敏劑具有高靶向性、高量子產(chǎn)率和低暗毒性等特點(diǎn)，目前已發(fā)展到第三代：第一代以血卟啉及其衍生物為主，主要存在成分較為復雜、皮膚光毒性較大、ROS產(chǎn)量低等缺點(diǎn)；第二代包括卟吩、稠環(huán)醌類(lèi)、金屬酞菁等衍生物，種類(lèi)更加豐富，相較于第一代具有結構單一、靶向性好、ROS產(chǎn)量高等優(yōu)點(diǎn)；第三代進(jìn)一步優(yōu)化分子結構修飾，通過(guò)引入抗體或配體，提高光敏劑主動(dòng)靶向性，如搭載光敏劑的ADC藥物Akalux，于2020年在日本獲批上市，全球第一個(gè)光免疫療法藥物，實(shí)現光敏劑的高效遞送，提高了治療效果。

3．國內發(fā)展概況

近年來(lái)，我國光療法發(fā)展逐步縮小與國外差距，但仍有較大的提升空間。1997年，我國研究者首次成功使用ALA-PDT治療尖銳濕疣，隨后光療法獲得一定的應用，2015年、2021年ALA-PDT臨床治療的共識與指南陸續發(fā)表，拓展了ALA-PDT應用范圍。去年4月，國家藥監局正式發(fā)布光動(dòng)力藥物臨床開(kāi)發(fā)指導原則，為光動(dòng)力藥物研發(fā)提供重要參考，加速引導行業(yè)健康發(fā)展。目前，上海復旦張江是國內光動(dòng)力療法龍頭企業(yè)，其代表性產(chǎn)品鹽酸氨酮戊酸外用散劑和注射用海姆泊芬上市至今銷(xiāo)售額合計超40億元；重慶華鼎現代制藥、青龍高科技、龍華藥業(yè)、海正藥業(yè)等企業(yè)已有相關(guān)原料藥或制劑產(chǎn)品處于臨床研究階段。

4．已上市光動(dòng)力治療藥物

目前上市的光動(dòng)力藥物數量較少，主要以第一代卟啉及其衍生物為主，其次為第二代的酞菁、卟吩等，第三代光敏劑以Akalux為代表，它由西妥昔單抗（cetuximab）與IRDye700DX構成的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），患者用藥后，輔以照射近紅外光，從而激活藥物破壞腫瘤細胞。整體來(lái)看，該領(lǐng)域目前發(fā)展較為緩慢，光敏劑結構優(yōu)化、毒副作用、遞送系統等技術(shù)瓶頸需要進(jìn)一步突破。

序號	名稱(chēng)	光敏劑分類(lèi)	激發(fā)光波長(cháng)（nm）
1	卟吩姆鈉注射劑	卟啉	630
2	5-氨基酮戊酸甲酯	卟啉	630
3	鹽酸氨酮戊酸外用散	卟啉	417
4	海姆泊芬	卟啉	532
5	替莫泊芬注射劑	酞菁	652
6	磺化鋁酞菁	酞菁	675
7	他拉泊芬注射液	卟吩	664
8	二氫卟吩e6—PVP	卟吩	663
9	Akalux（ADC藥物）	新型結構修飾	690

5．小結

光動(dòng)力藥物憑借確控制治療區域、可重復治療等優(yōu)勢，在癌癥治療中取得了較好的療效，未來(lái)發(fā)展潛力較大。但當前關(guān)鍵"三要素"存在的技術(shù)瓶頸依然較大，現有的光敏劑普遍存在生物利用度不高的缺點(diǎn)；該類(lèi)藥物多以藥械組合方式申報獲批，光源設備至關(guān)重要，但由于激光對于組織的穿透力較差，難以達到深層腫瘤組織，導致光敏劑無(wú)法發(fā)揮作用；腫瘤組織多數是缺氧狀態(tài)，如何改善富氧環(huán)境，提高治療效率，也是一個(gè)待突破的關(guān)鍵難題之一。未來(lái)，隨著(zhù)基礎研究的不斷深入和技術(shù)突破，光動(dòng)力療法的固有優(yōu)勢將會(huì )吸引越來(lái)越多的企業(yè)參與其中，獲得更加廣泛的關(guān)注和應用。

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