8月，FierceBiotech's 2024 Fierce 15（生物技術(shù)猛公司）榜單如期而至，在這個(gè)行業(yè)寒冬的特殊時(shí)期，極具創(chuàng )新精神的生物技術(shù)公司依然是耀眼奪目的新星。該榜單發(fā)布至今，聚焦創(chuàng )新型公司，涵蓋不同技術(shù)領(lǐng)域，代表了未來(lái)產(chǎn)業(yè)新興技術(shù)、產(chǎn)品的發(fā)展方向，今年發(fā)布的榜單包括細胞與基因療法、小分子藥物、放射療法等治療技術(shù)以及腫瘤、肥胖、神經(jīng)退行性疾病等適應癥領(lǐng)域，該榜單在一定程度上呈現了產(chǎn)業(yè)未來(lái)發(fā)展趨勢。下面將逐個(gè)介紹上榜公司技術(shù)研發(fā)情況。

       1．Abdera Therapeutics

       Abdera Therapeutics成立于2020年，聚焦設計和開(kāi)發(fā)可調的、精準的癌癥放 射 性 藥物，成立至今，公司已完成總計1.42億美元的A、B輪融資，包括Versant Ventures、Amplitude Ventures、venBio Partners等知名投資機構。隨著(zhù)諾華的Pluvicto、Lutathera相繼取得商業(yè)化的巨大成功，核藥領(lǐng)域逐步成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展的熱門(mén)賽道，各類(lèi)大型制藥企業(yè)和初創(chuàng )公司紛紛布局該領(lǐng)域，然而，該領(lǐng)域面臨在研管線(xiàn)靶點(diǎn)過(guò)于扎堆的問(wèn)題，多數項目均集中在諾華已上市核藥的靶點(diǎn)--SSTR、PSMA。Abdera Therapeutics能夠脫穎而出，得益于其扎實(shí)的技術(shù)實(shí)力，尤其是核心技術(shù)平臺ROVEr™，該平臺能夠定制具有可調藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性的靶向放 射  性藥物，以實(shí)現高腫瘤攝取，同時(shí)最大限度地減少腎臟暴露并減輕其他全身放 射 性 毒性。其明星在研產(chǎn)品ABD-147目前進(jìn)展最快，今年5月獲得FDA批準的IND申請，具有快速通道認定資質(zhì)。該產(chǎn)品是首 個(gè)靶向DLL3靶點(diǎn)的用于治療小細胞肺癌和大細胞神經(jīng)內分泌癌的藥物，是新一代精準放 射 性 藥物療法，通過(guò)將225Ac精準遞送至腫瘤表面，從而殺滅腫瘤細胞。 

       圖1 Abdera Therapeutics在研產(chǎn)品管線(xiàn)

       2．Ascidian Therapeutics

       Ascidian Therapeutics也成立于2020年，總部位于波士頓，致力于新一代RNA 療法，由生命科學(xué)風(fēng)險投資領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)（ATP）孵化，已完成近1億美元的A輪融資。該公司主要通過(guò)在RNA層面上替換突變的外顯子來(lái)治療疾病，在保持天然基因表達模式和水平的同時(shí)，對大基因和具有高突變變異的基因進(jìn)行靶向治療，旨在提高基因治療的持久性，同時(shí)降低與DNA編輯和操作相關(guān)的風(fēng)險。基于改RNA外顯子編輯平臺，Ascidian Therapeutics圍繞視網(wǎng)膜疾病、神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域開(kāi)發(fā)出多個(gè)產(chǎn)品管線(xiàn)。今年6月，該公司宣布與羅氏達成一項針對神經(jīng)系統疾病的RNA外顯子編輯療法合作協(xié)議，Ascidian Therapeutics將獲得高達18億美元的里程碑付款。ACDN-01是其進(jìn)展最快的管線(xiàn)，是首 個(gè)獲得FDA批準進(jìn)入臨床試驗的RNA外顯子編輯療法，目前正在進(jìn)行臨床試驗，主要用于治療Stargardt病（黃斑萎縮性損害合并視網(wǎng)膜黃色斑點(diǎn)沉著(zhù)）。

       圖2 Ascidian Therapeutics在研產(chǎn)品管線(xiàn)

       3．BigHat Biosciences

       BigHat Biosciences成立于2019年，總部位于舊金山，是一家基于人工智能技術(shù)的藥物開(kāi)發(fā)公司，利用機器學(xué)習和合成生物學(xué)為患者設計更安全、更有效的生物療法，累計獲得融資超億美元。憑借Milliner的人工智能（AI）抗體設計平臺，可以將濕實(shí)驗室與機器學(xué)習結合起來(lái)，使每種抗體從計算機設計到表達、純化和表征僅需數天時(shí)間，加快設計功能更復雜、具有更好生物物理特性的抗體，并有助于降低優(yōu)化抗體和其他治療性蛋白質(zhì)的難度。BigHat Biosciences先后與默沙東、強生等頭部企業(yè)達成合作，具有較強的技術(shù)創(chuàng )新能力。公司目前有7條在研產(chǎn)品管線(xiàn)，均處于早期研發(fā)階段，作為平臺型公司，BigHat Biosciences有望提供更加高效的藥物發(fā)現服務(wù)。

       圖3 BigHat Biosciences在研產(chǎn)品管線(xiàn)

       4．COUR Pharmaceuticals

       COUR Pharmaceuticals運營(yíng)時(shí)間較早，于2013年在美國成立，曾獲得百時(shí)美施貴寶、輝瑞、羅氏等頭部跨國藥企投資，目前已完成超億元A輪融資。COUR Pharmaceuticals致力于藥物遞送技術(shù)應用于自免疾病研究，通過(guò)專(zhuān)有的PLGA-Ag 納米顆粒平臺將疾病特異性抗原與免疫修飾納米顆粒相結合，增加藥物靶向性，靶向結合單核細胞后在脾 臟和肝臟發(fā)生細胞凋亡，從而釋放出納米顆粒包裹的疾病特異性抗原，激活免疫系統。COUR Pharmaceuticals已有多款產(chǎn)品進(jìn)入到Ⅱ期臨床試驗，CNP-101進(jìn)展最快，COUR Pharmaceuticals在2019年就該產(chǎn)品與武田制藥達成合作開(kāi)發(fā)權益，用于自免疾病乳糜瀉治療，Ⅱ期臨床結果顯示相較于安慰劑具有明顯優(yōu)勢。CNP-106也進(jìn)入到臨床二期，用于成人重癥肌無(wú)力的治療，相較于免疫抑制藥物，該藥能夠重新激活成人重癥肌無(wú)力的免疫系統，有望從根本上治愈這類(lèi)罕見(jiàn)的、嚴重的自免疾病。

       圖4 COUR Pharmaceuticals在研產(chǎn)品管線(xiàn)

       5．Excision BioTherapeutics

       Excision BioTherapeutics成立于2015年，公司專(zhuān)注于CRISPR技術(shù)在病毒感染領(lǐng)域的應用，通過(guò)開(kāi)發(fā)先進(jìn)的基因編輯療法，解決HIV、乙肝、皰疹病毒等危及生命健康的醫療需求，2021年完成A輪6000萬(wàn)美元融資。Excision BioTherapeutics的核心管線(xiàn)EBT-101通過(guò)將HIV從機體基因中敲除，從而實(shí)現治愈HIV，是全球首 款基于 CRISPR 的體內基因編輯技術(shù)治療 HIV 感染的藥物，然而今年5月，EBT-101早期研究結果失敗。此外，EBT-104、EBT-107等管線(xiàn)圍繞單純皰疹病毒性角膜炎和乙型肝炎等領(lǐng)域正在開(kāi)展前期研究。

       圖5 Excision BioTherapeutics在研產(chǎn)品管線(xiàn)

       6．Fauna Bio

       Fauna Bio成立于2018年，是一家AI驅動(dòng)的藥物發(fā)現公司，其AI技術(shù)平臺Convergence涵蓋452種哺乳動(dòng)物（含65種冬眠動(dòng)物）基因組數據，通過(guò)分析來(lái)自冬眠生物學(xué)(及其他極端適應)的保護性適應數據，以識別人類(lèi)用藥靶點(diǎn)，能夠發(fā)現在具高度未滿(mǎn)足需求疾病中的潛在最 佳基因靶點(diǎn)，并能為廣泛的治療模式發(fā)現靶點(diǎn)，聚焦肥胖、心肺疾病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域。產(chǎn)品管線(xiàn)均處于早期階段，其中在肥胖癥領(lǐng)域，Fauna Bio在去年12月與禮來(lái)達成5億美元合作，通過(guò)Convergence平臺發(fā)現肥胖癥臨床前藥物。

       圖6 Fauna Bio在研產(chǎn)品管線(xiàn)

       7．Gilgamesh Pharmaceuticals

       Gilgamesh Pharmaceuticals成立于2019年，專(zhuān)注于中樞神經(jīng)系統疾病藥物開(kāi)發(fā)，包括抑郁癥、焦慮癥、藥物成癮及與壓力有關(guān)的疾病，其技術(shù)平臺Gilgamesh致力于發(fā)現新型神經(jīng)致幻劑以及治療藥物組合，Gilgamesh Pharmaceuticals已完成8輪融資，在2022年12月獲得近4000萬(wàn)美元的B++輪融資。在研產(chǎn)品GM-1020、GM-2505已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗階段，用于中毒抑郁癥的治療，GM-5022、GM-3009正在進(jìn)行臨床前研究。今年5月，Gilgamesh Pharmaceuticals與艾伯維達成合作，通過(guò)Gilgamesh技術(shù)平臺，開(kāi)發(fā)基于致幻劑的新一代精神疾病療法，有望獲得近20億美元的里程碑付款。

       圖7 Gilgamesh Pharmaceuticals在研產(chǎn)品管線(xiàn)

       8．iECURE

       iECURE成立于2021年，是一家基因編輯療法公司，聚焦與突變無(wú)關(guān)的體內基因插入或敲除編輯，用于治療存在重大未滿(mǎn)足需求的肝臟疾病，聯(lián)合創(chuàng )始人為基因治療領(lǐng)域的先驅James Wilson教授，通過(guò)利用基因插入和替換的方式，用健康基因替換缺陷基因，在患者體內進(jìn)行基因編輯工作，成立至今已獲得超1億美元資助。其核心管線(xiàn)GTP-506是利用雙載體AAV遞送的基因療法，用于治療鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉移酶（OTC）缺乏癥，獲得美國和歐盟孤兒藥資質(zhì)，已進(jìn)入Ⅰ臨床試驗階段。

       圖8 iECURE在研產(chǎn)品管線(xiàn)

       9．ILiAD Biotechnologies

       ILiAD Biotechnologies成立于2012年，致力于預防和治療由百日咳博德特氏菌引起的疾病，是一家疫苗技術(shù)開(kāi)發(fā)公司，成立至今已完成超1億美元的融資。BPZE1是其進(jìn)展最快的一款新一代百日咳疫苗，旨在克服現有疫苗存在的持久性有限和無(wú)法預防百日咳博德特氏桿菌感染嬰兒等問(wèn)題，今年5月在英國、澳大利亞和哥斯達黎加進(jìn)行的涉及366名6-17歲兒童的超級試驗中達到預期結果。

       圖9 ILiAD Biotechnologies在研產(chǎn)品管線(xiàn)

       10．NodThera

       NodThera成立于2016年，通過(guò)靶向NLRP3炎癥小體治療炎癥驅動(dòng)疾病，對帕金森和肥胖進(jìn)行了深入研究，打破了常規的藥物研發(fā)思路，最新研究表明，NLRP3炎癥小體激活會(huì )導致促炎細胞因子IL-1β和IL-18的異常表達，針對NLRP3炎癥小體可以從根源上抑制炎癥而不是治療癥狀，并且適用于任何由炎癥成分驅動(dòng)進(jìn)展的疾病。NodThera的關(guān)鍵產(chǎn)品管線(xiàn)NT-0796在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗取得積極數據，可有效減少患者體內C反應蛋白（CRP）水平，使患者體重顯著(zhù)減少，NT-0249和NT-0150等產(chǎn)品管線(xiàn)正在進(jìn)行臨床試驗。

       圖10 NodThera在研產(chǎn)品管線(xiàn)

       此外，還有5家公司也針對不同領(lǐng)域，積極開(kāi)展新技術(shù)新方法在藥物研發(fā)中的應用。Kimer Med成立于2020年，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)廣譜抗病毒生物制品，通過(guò)VTose技術(shù)平臺，加快抗病毒生物制品研發(fā)；OMass Therapeutics成立于2016年，通過(guò)專(zhuān)有平臺OdyssION并結合新穎的生物化學(xué)技術(shù)、下一代天然質(zhì)譜法和定制化學(xué)方法，推進(jìn)免疫學(xué)和罕見(jiàn)病領(lǐng)域藥物開(kāi)發(fā)；ProFound Therapeutics成立于2020年，由業(yè)內著(zhù)名投資機構Flagship孵化，聚焦蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域，通過(guò)ProFoundry™技術(shù)平臺發(fā)現了數以萬(wàn)計的新蛋白質(zhì)，極大擴展了潛在的治療靶點(diǎn)數量；Recludix Pharma成立于2019年，通過(guò)建立包括定制生成的 DNA 編碼文庫、結構活性關(guān)系的大規模并行測定以及確保化合物選擇性在內的專(zhuān)有篩選工具平臺，發(fā)現具有挑戰性的蛋白質(zhì)靶標的有效和選擇性抑制劑，去年與賽諾菲達成超13億美元的合作；Tubulis成立于2019年，專(zhuān)注于新一代ADC藥物的開(kāi)發(fā)，通過(guò)開(kāi)發(fā)新型毒素分子、優(yōu)化偶聯(lián)方式等實(shí)現穩定的高藥物-抗體比。

       小結

       FierceBiotech's 2024 Fierce 15榜單選取的公司，代表了未來(lái)新技術(shù)的發(fā)展方向，從上文可以看出，大多數公司均聚焦打破常規的新興技術(shù)方法，隨著(zhù)部分創(chuàng )新成果的持續落地轉化，未來(lái)有望顛覆某些傳統治療手段。從地域分布來(lái)看，上榜企業(yè)大多數為美國公司，表明歐美依然在新興生物技術(shù)領(lǐng)域占據領(lǐng)先地位；從創(chuàng )始人來(lái)源來(lái)看，主要是投資機構和大學(xué)教授，他們往往更具有技術(shù)創(chuàng )新意識。