近日，蘇州康寧杰瑞和遠大生命科學(xué)全資子公司遠大蜀陽(yáng)就其KN057簽訂授權許可協(xié)議。據協(xié)議，遠大蜀陽(yáng)將獨家負責KN057在大中華區的市場(chǎng)推廣和商業(yè)化銷(xiāo)售，并向蘇州康寧杰瑞支付累計最高5億元人民幣的權益付款（包括首付款和里程碑款）和分級銷(xiāo)售提成。而蘇州康寧杰瑞將繼續負責KN057針對血友病A和血友病B的后續臨床研究、上市注冊申請及產(chǎn)品供應。
KN057是蘇州康寧杰瑞自主開(kāi)發(fā)的一種靶向組織因子途徑抑制物（TFPI）的單克隆抗體，通過(guò)特異性靶向TFPI，中和TFPI對FXa以及TF/FVIIa復合物的抑制作用，維持凝血酶水平，達到預防出血的作用。
憑借獨特的作用機制和分子設計，KN057有望對伴或不伴抑制物的A型和B型血友病患者均發(fā)揮療效。該藥是首 款進(jìn)入2期臨床研究的國產(chǎn)TFPI拮抗劑，具有半衰期長(cháng)、皮下注射等特點(diǎn)。今年6月，該藥針對血友病的2期臨床研究KN057-A-201已順利完成所有受試者的入組。
關(guān)于TFPI
組織因子途徑抑制物（TFPI）是一種存在于血液中的天然抗凝物質(zhì)，通過(guò)作用于外源性凝血途徑對體內凝血系統起調節作用。
TFPI屬于Kunitz型蛋白酶抑制劑家族蛋白，具有三個(gè)串聯(lián)功能區，從帶負電荷的酸性氨基端到帶正電荷的堿性羧基端，分別為K1、K2、K3，其中Kunitz1能與FVIIa-TF復合物結合，Kunitz2能與FXa結合。而TFPI的抗凝活性主要與Kunitz-1和Kunitz-2結構域有關(guān)。
TFPI主要由內皮細胞合成，合成后的TFPI存在于內皮細胞、血漿和血小板中。生理情況下，TFPI主要錨著(zhù)于血管內皮細胞。在血漿中，TFPI少數以游離形式存在，約80%與脂蛋白結合。研究發(fā)現，與脂蛋白結合的TFPI由于缺乏羧基末端而無(wú)抗凝活性。
近年來(lái)研究發(fā)現，作為目前唯一能生理性抑制TF啟動(dòng)的外源性凝血途徑的一種內源性抗凝蛋白，TFPI對TF誘導的凝血具有抑制調節作用，在白血病、心血管等疾病中發(fā)揮重要作用。
TFPI靶向藥進(jìn)展
目前，全球藥企針對TFPI靶點(diǎn)已研發(fā)出多款新藥。在研TFPI靶向藥主要為單克隆抗體，主要被開(kāi)發(fā)用于治療血友病。
數據來(lái)源：藥渡數據庫
研發(fā)進(jìn)度上，輝瑞的Marstacimab和諾和諾德的Concizumab進(jìn)展較快，目前已進(jìn)入3期臨床。其中Marstacimab是一種人IgG1抗體，主要靶向TFPI的Kunitz 2結構域，主要開(kāi)發(fā)用于治療體內沒(méi)有FVIII或FIX抑制物的A型或B型血友病。2019年9月，該藥被FDA授予快速通道認定，用于常規預防，防止或減少體內有抑制物的A型或B型血友病患者的出血發(fā)作頻率。
今年5月，輝瑞宣布Marstacimab的關(guān)鍵性3期臨床試驗BASIS達到主要終點(diǎn)：與預防和按需治療靜脈注射方案相比，Marstacimab在年化出血率（ABR）上的減少在統計上具有顯著(zhù)性，并在臨床上具有相關(guān)性。安全性方面，Marstacimab的安全性與I/II期結果一致，耐受性良好。
具體數據為：與按需靜脈注射凝血因子相比，Marstacimab能使患者出血率降低92%（P<0.0001）；與預防接受凝血因子治療相比，Marstacimab能使ABR降低35%（p=0.0376）。
若順利，Marstacimab有望成為首 款只需每周皮下注射一次的血友病B療法，同時(shí)也是首 款按固定劑量給藥的血友病A或B藥物。
Concizumab是一款靶向TFPI的人源IgG4單克隆抗體，通過(guò)雙重機制發(fā)揮促凝血作用：高親和力競爭性結合TFPI的Kunitz型蛋白酶抑制劑2結構域，阻止TFPI與FXa的結合；阻止TFPI對TF-FVIIa復合物的抑制。
已公布的評估Concizumab（每日1次，皮下注射）在伴有抑制物的A型和B型血友病患者中預防出血的有效性和安全性的3期臨床研究Explorer7數據顯示：與未接受Concizumab預防治療的患者相比，接受Concizumab預防治療患者的自發(fā)性和創(chuàng )傷性出血事件減少了86%（平均ABR1.7 vs 11.8）。而且，預防治療組63.6%的患者未發(fā)生治療性出血事件，而非預防治療組這一比例為10.5%。
2022年8月，諾和諾德基于上述3期研究數據向FDA遞交了Concizumab的生物制品許可申請。遺憾的是，今年5月，Concizumab慘遭FDA拒批，FDA要求諾和諾德提供額外的與患者相關(guān)的監測和給藥信息，以確保Concizumab按預定方案給藥。
我國藥企也積極布局TFPI靶點(diǎn)，但國產(chǎn)TFPI靶向藥進(jìn)展相對較慢。其中安源醫藥自主研發(fā)的AP-017在臨床前研究中表現出高特異性、高藥效、半衰期長(cháng)、低毒副作用及生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，今年3月在國內獲批臨床，用于治療A型和B型血友病。
總結
血友病是一組因遺傳性凝血因子缺乏引起的出血性疾病，目前還沒(méi)有根治方法。血友病患者往往需要終身用藥，其中凝血因子替代療法（即補充缺失的凝血因子）為主要的治療方法，但長(cháng)期使用會(huì )因體內出現替代因子抑制物而出現抗藥。TFPI靶向藥的出現，或許會(huì )給血友病患者帶來(lái)新的希望，但TFPI靶向藥的發(fā)展任重道遠，諾和諾德的Concizumab雖慘遭FDA拒批，但輝瑞Marstacimab三期臨床研究的成功，將給TFPI靶點(diǎn)布局企業(yè)新的希望。
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