近日，輝瑞宣布其B型血友病基因療法 fidanacogene elaparvovec 已在美國和歐盟申請上市，且上市申請已獲受理。
fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）是一種新型研究性基因療法，含有經(jīng)生物工程化的腺相關(guān)病毒(AAV)衣殼和經(jīng)密碼子優(yōu)化的高活性人凝血因子Ⅸ基因，一旦輸注后，能夠在患者體內持續產(chǎn)生內源性的因子IX，從而消除定期輸注因子IX的需求。
fidanacogene elaparvovec是一種采用Spark Therapeutics專(zhuān)有的技術(shù)平臺選擇、設計、生產(chǎn)及制定的高度優(yōu)化的基因療法。2014年12月，輝瑞從Spark Therapeutics獲得fidanacogene elaparvovec的許可，負責其關(guān)鍵臨床研究、監管事宜和潛在全球商業(yè)化活動(dòng)。
2022年12月，輝瑞宣布fidanacogene elaparvovec治療中重度B型血友病成年男性患者的3期研究BENEGENE-2取得積極結果：與常規預防治療方案相比，fidanacogene elaparvovec治療輸注后的平均年出血率(ABR)達到了非劣效性和優(yōu)效性的主要終點(diǎn)。
具體數據為：（1）從第12周到第15個(gè)月的12個(gè)月內，所有出血患者的平均ABR為1.3，而6個(gè)月的預防治療期間的ABR為4.43；（2）單劑量fidanacogene elaparvovec導致ABR降低71%(p<0.0001)；（3）關(guān)鍵的次要終點(diǎn)上，治療后ABR降低78%(p=0.0001)，年化輸注率降低92%(p<0.0001)。通過(guò)單階段 SynthASil測定，在15個(gè)月時(shí)平均因子Ⅸ的活性為27%，在24個(gè)月時(shí)平均因子Ⅸ的活性為25%，因子Ⅸ呈平穩持續表達；（4）Fidanacogene elaparvovec總體耐受性良好，安全性與 1/2 期結果一致。
基于上述研究結果，fidanacogene elaparvovec在歐美申請上市。若順利，fidanacogene elaparvovec有望成為治療B型血友病的第二款基因療法。
關(guān)于B型血友病及其基因療法進(jìn)展
B型血友病，又稱(chēng)乙型血友病、PTC缺乏癥、血漿凝血活酶成分缺乏綜合征，是一種X染色體隱性遺傳疾病，由凝血因子IX（FIX）基因缺陷引起，患者絕大部分是男性，發(fā)病率大約為3.5萬(wàn)分之一。據血液中FIX的水平，血友病B可分為輕度、中度和重度。
B型血友病的特征是活性凝血活酶生成障礙，凝血時(shí)間延長(cháng)，出血癥狀較A型血友病輕，重癥病人無(wú)明顯外傷也可發(fā)生自發(fā)性出血。據世界血友病聯(lián)盟的數據，2021年全球有超過(guò)38000人患有B型血友病。
目前，B型血友病尚無(wú)法治愈，主要通過(guò)替代療法，輸入血漿、凝血酶原復合物、基因工程純化因子Ⅸ等控制癥狀。但部分患者長(cháng)期注射凝血因子IX會(huì )導致體內出現凝血因子抑制物，以致凝血因子失活，并誘發(fā)更嚴重的出血事件。
2022年12月，FDA批準首 款B型血友病基因療法Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）。Hemgenix由CSL Behring公司與uniQure公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，使用AAV5載體遞送表達凝血因子IX Padua變體的轉基因，這種變體比普通凝血因子IX的活性要強5-8倍，可以在更低的表達水平完成正常凝血功能。Hemgenix可將基因遞送到肝 臟，而新合成的凝血因子IX可以促進(jìn)凝血，減少出血事件的發(fā)生。
已公布的3期臨床試驗HOPE-B的結果顯示：接受Hemgenix治療的B型血友病患者表現出平均凝血因子IX活性水平穩定和持久的增加（患者平均凝血因子IX的活性為36.9%），ABR降低64%。輸注Hemgenix后，96%的患者停止使用常規凝血因子IX預防治療，治療后18個(gè)月平均凝血因子IX消耗量降低97%。
此外，目前全球還有多款在研B型血友病基因療法，詳見(jiàn)下表。其中信念醫藥的BBM-H901進(jìn)展也較快，目前已進(jìn)入3期臨床。BBM-H901是一款AAV基因治療藥物，通過(guò)靜脈給藥將人凝血因子IX基因導入血友病B患者體內，從而提高并長(cháng)期維持患者體內凝血因子水平，以期達到"一次給藥、長(cháng)期有效"的治療及預防出血效果。
臨床研究數據顯示：BBM-H901具有良好的安全性和有效性，AAV基因治療藥物輸注后患者體內凝血因子水平提高顯著(zhù)，并長(cháng)期穩定，且在臨床期間未發(fā)現明顯的不良反應，患者的ABR顯著(zhù)降低。2022年8月，BBM-H901在國內納入突破性治療品種，用于預防B型血友病成年男性患者的出血。
在研B型血友病基因療法大多處于2期臨床，其中VGB-R04是天澤云泰自主研發(fā)的首 個(gè)AAV基因治療產(chǎn)品，靜脈注射后通過(guò)AAV衣殼蛋白介導的肝 臟細胞轉導，將VGB-R04表達盒遞送至細胞核。VGB-R04表達盒以游離DNA的形式存在，在肝 臟細胞中表達凝血因子Ⅸ高活性天然變體（hFIX Padua）蛋白。2021年12月，VGB-R04被FDA授予治療B型血友病的孤兒藥認定。
ZS801是至善唯新?lián)碛凶灾髦R產(chǎn)權的rAAV基因治療藥物，其設計采用至善唯新?lián)碛型耆灾髦R產(chǎn)權的核心序列和高效基因表達盒，其中核心序列為至善唯新聯(lián)合國內知名醫療機構自主開(kāi)發(fā)的原創(chuàng )藥物靶標，藥效比肩國外品種。與傳統酶替代療法相比，ZS801有望實(shí)現“一針治愈”。而且，至善唯新采用的凝血因子的活力比普通凝血因子高出五倍以上，能夠實(shí)現同劑量下更高效的rAAV基因治療，從而降低治療成本。
FLT180a是一種肝 臟導向的AAV基因療法，使用有效的、合理設計的AAVS3衣殼，其中包含編碼人類(lèi)因子IX（FIX）的功能增益變體Padua變體的表達盒。已公布的1/2期臨床研究B-AMAZE長(cháng)達3.5年的積極追蹤數據顯示：FLT180a可提高B型血友病中缺失的凝血蛋白IX (FIX)的水平，在10名患中重度疾病的患者中，有9名患者的FIX水平穩定表達持續約3.5年。
總結
基因療法是指將外源正常基因導入靶細胞，以糾正或補償缺陷和異常基因引起的疾病，達到治療目的。Hemgenix的獲批上市，給B型血友病患者的治療帶來(lái)了新選擇，但其350萬(wàn)美元的定價(jià)也讓廣大患者望而卻步。輝瑞fidanacogene elaparvovec的申報上市，將加劇B型血友病基因療法領(lǐng)域的競爭，這有望導致藥物之間的價(jià)格戰，對患者有利。此外，我國藥企也積極布局B型血友病基因療法，其中信念醫藥的BBM-H901已進(jìn)入3期臨床，期待我國藥企在B型血友病領(lǐng)域大放異彩。
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