8月16日，科望（蘇州）生物醫藥科技有限公司1類(lèi)新藥「ES004注射液」的臨床試驗申請獲CDE受理。據公開(kāi)資料，ES004是科望醫藥開(kāi)發(fā)的一種具有“同類(lèi)最 佳”潛質(zhì)的SIRPα阻斷性抗體，與不同的人SIRPα變體均有納摩爾級高親和力。

       研究發(fā)現，ES004擁有獨特的抗原結合表位，可有效阻斷CD47-SIRPα相互作用以及CD47 介導的SIRPα胞內段對SHP-1磷酸酶的募集。通過(guò)阻斷CD47介導的“抗吞噬”信號，ES004可以大大增強巨噬細胞針對腫瘤抗原特異性抗體調理后的腫瘤細胞的吞噬。ES004和腫瘤抗原特異性抗體聯(lián)合使用在小鼠腫瘤模型中顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)。雖然ES004識別T細胞表面表達的SIRPγ，但它不會(huì )對T細胞功能活化有負面影響。食蟹猴對于高劑量ES004具有良好的耐受性。

       關(guān)于SIRPα及其靶向藥研究進(jìn)展

       信號調節蛋白（SIRP）主要表達在髓系造血細胞如巨噬細胞、單核細胞、樹(shù)突狀細胞和粒細胞表面，包括α、β、γ三類(lèi)。其中SIRPα是SIRP家族的一個(gè)典型的抑制性受體，與CD47親和力高。CD47是一種各類(lèi)細胞廣泛表達的類(lèi)Ig膜蛋白，可以與多種細胞表面受體相互作用，在癌細胞上經(jīng)常過(guò)度表達。

       SIRPα與配體CD47結合產(chǎn)生“別吃我”信號，從而阻止巨噬細胞吞噬健康細胞，癌細胞也可以借此逃過(guò)免疫系統監視。研究發(fā)現：抑制癌細胞中CD47-SIRPα信號通路可以促進(jìn)巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，最終限制腫瘤生長(cháng)。

       因此，CD47/SIRPα成為抗腫瘤藥研發(fā)的新方向,且被認為是繼PD-1/PD-L1后最 具前景的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)之一。然而，目前針對CD47/SIRPα靶點(diǎn)還未有藥物獲批上市。

       據藥渡數據庫，全球CD47在研管線(xiàn)較SIRPα在研管線(xiàn)多，且進(jìn)展較快。但由于CD47在正常細胞上廣泛表達，尤其是紅細胞，使用抗CD47抗體作為抗癌治療存在潛在的脫靶效應，可能會(huì )誤殺紅細胞，導致嚴重的血液不良反應，CD47靶向藥的進(jìn)展并不順利，Arch Oncdogy 的 Ti-061、新基的CC-90002 和 Surface Oncology 的SFR231都因發(fā)生嚴重溶血反應導致臨床失敗。

       目前，全球藥企針對SIRPα靶向也已研發(fā)出多款藥物，詳見(jiàn)下表。在研SIRPα靶向藥適應癥涉及血液腫瘤和實(shí)體瘤，而且其藥物類(lèi)型多樣，涉及單抗、雙抗、融合蛋白。

       具體品種上，IBC0966是一種潛在同類(lèi)首 創(chuàng )PD-L1/SIRPα雙靶點(diǎn)療法，也是全球首 個(gè)進(jìn)入臨床的PD-L1/SIRPα雙靶點(diǎn)mAb-Trap抗體融合蛋白，可同時(shí)刺激先天性和適應性免疫，從而產(chǎn)生強大的協(xié)同效應和持久的腫瘤特異性免疫反應。

       值得一提的是，IBC0966是盛禾生物于2019年10月從宜明昂科引進(jìn)，擁有該藥在中國內地、中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣（“授權區域”）的所有權利和利益。

       DS-1103a是第一三共開(kāi)發(fā)的一種靶向SIRPα的單克隆抗體，今年3月其聯(lián)合德曲妥珠單抗（T-DXd）治療晚期實(shí)體瘤的1期臨床試驗啟動(dòng)。已公布的一項體外研究顯示：與T-DXd單藥治療相比，DS-1103a聯(lián)合療法明顯增強了ADCP。

       JMT601 (CPO107)是全球首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的具有協(xié)同靶向結合效應的雙特異性SIRPα融合蛋白，是一種基于已批準的抗CD20抗體奧法木單抗并透過(guò)加入CD47結合片段SIRPα而合理設計的新型雙特異性融合蛋白，可有效結合腫瘤細胞表面的CD20，以誘發(fā)抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)及補體依賴(lài)的細胞毒作用(CDC)。

       與傳統的CD20靶向抗體相比，多項人類(lèi)B細胞淋巴瘤模型顯示JMT601 (CPO107)的療效更為明顯。已進(jìn)行的非臨床毒理學(xué)研究顯示JMT601 (CPO107)對CD20陰性的細胞無(wú)明顯結合，100mpk 劑量下未見(jiàn)紅細胞、血小板等CD47強陽(yáng)性細胞顯著(zhù)受累，安全狀況理想并可支持其臨床研究。2022年1月，JMT601被FDA授予快速通道資格，用于治療成人復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤。

       LM-101是一款SIRPα靶向單抗，擬開(kāi)發(fā)用于治療腎細胞癌、結直腸癌、非霍奇金淋巴瘤等。2022年8月和11月，該藥先后在美國和國內獲批臨床。

       BR105是博銳生物自主開(kāi)發(fā)的靶向SIRPα的人源化單克隆抗體，能夠識別SIRPα的常見(jiàn)基因型，并阻斷SIRPα與其配體CD47的相互作用，解除“別吃我”信號，激活巨噬細胞發(fā)揮腫瘤吞噬作用，實(shí)現抗腫瘤免疫治療。2022年1月，該藥在國內獲批臨床，用于治療晚期腫瘤。

       通過(guò)靶向SIRPα抑制CD47/SIRPα信號通路，BR105可避免靶向CD47帶來(lái)的血液毒 性，具有更優(yōu)的安全性。靶向SIRPα可通過(guò)激活髓系細胞激活先天免疫反應，而且可橋接先天免疫與適應性免疫。因此BR105具有與抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體等T細胞免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的潛力，有望解決臨床上PD-1/PD-L1抑制劑面臨的耐藥和不響應問(wèn)題；另一方面，BR105可與靶向腫瘤相關(guān)抗原(TAA)抗體發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步增強TAA抗體介導的免疫細胞對腫瘤的殺傷作用。

       在臨床前的研究中，BR105能與SIRPα的不同變體結合，并阻斷CD47和SIRPα的相互作用，體內外藥效表明BR105能有效解除CD47/SIRPα介導的吞噬抑制信號，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應。而且BR105不影響SIRPγ參與的T細胞激活信號。同時(shí)在毒理學(xué)研究中，BR105不會(huì )引起血液學(xué)毒 性，表現出優(yōu)良的安全性。

       BYON4228是一種針對SIRPα的抗體，可識別人類(lèi)SIRPα的兩種常見(jiàn)等位基因變體，這使其在廣泛人群中的潛在臨床應用很廣泛。BYON4228與SIRPα的N-末端部分結合，其表位與CD47結合位點(diǎn)重疊。因此，BYON4228阻止CD47與SIRPα的結合，從而阻斷通過(guò)CD47-SIRPα軸的抑制性信號傳導。

       功能研究表明，BYON4228在存在多種不同的腫瘤靶向抗體（如曲妥珠單抗、利妥昔單抗、達雷木單抗和西妥昔單克隆抗體）的情況下，在體外增強巨噬細胞和中性粒細胞介導的血液和實(shí)體癌癥細胞的清除，這說(shuō)明BYON428具有廣泛的潛在臨床效益和應用。雄性和雌性食蟹猴單次靜脈輸注高達100 mg/kg BYON4228耐受性良好，沒(méi)有引起任何不良反應。

       ADU-1805是一種單克隆抗體，針對SIRPα以阻斷SIRPα-CD47檢查點(diǎn)。ADU-1805能夠阻斷腫瘤微環(huán)境中重要的免疫抑制成分SIRPα，有望提高免疫系統攻擊腫瘤的能力。

       2022年11月，Exelixis和Sairopa B.V.就ADU-1805達成獨家臨床開(kāi)發(fā)和選擇協(xié)議。據協(xié)議，Exelixis將向Sairopa B.V.預付4000萬(wàn)美元，并在近期里程碑中額外支付7000萬(wàn)美元，以獲得開(kāi)發(fā)和商業(yè)化ADU-1805和其他抗SIRPα抗體的獨家全球許可，以及Sairopa B.V.在選擇期內進(jìn)行ADU-1805的預先指定的1期臨床研究所產(chǎn)生的某些費用。

       IBI397是一款具有獨特雙機理的SIRPα抑制劑，其并非直接阻斷SIRPα與CD47 的結合，而是通過(guò)刺激巨噬細胞上的SIRPα內吞和降解來(lái)降低CD47-SIRPα通路信號，解除免疫抑制。此外，IBI397 的Fc端可以結合激活型的 Fc gamma 受體來(lái)進(jìn)一步提高腫瘤免疫反應，達到抑制腫瘤目的。

       在臨床前的人源化小鼠腫瘤模型中，數據顯示IBI397可抑制腫瘤生長(cháng)、增強M1型巨噬細胞活性。與其它靶向SIRPα的抗體相比，IBI397可以結合所有常見(jiàn)基因型的SIRPα蛋白，在腫瘤細胞吞噬作用方面具有同類(lèi)最 佳的效能，并且在臨床前研究中未出現紅細胞或血小板的清除等副作用。

       IBI397由Alector研發(fā)。2020年3月，信達生物與 Alector達成合作，獲得IBI397在中國區（包括港澳臺地區）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。

       BI 765063是SIRPα/CD47“別吃我”信號通路中的靶向SIRPα的抑制劑。2021年ESMO大會(huì )上公布的BI 765063聯(lián)合PD-1單抗BI 754091 (ezabenlimab) 治療晚期實(shí)體瘤的1期劑量遞增數據表明，BI 765063單藥或聯(lián)合BI 754091治療大量預處理晚期實(shí)體腫瘤患者具有良好的耐受性和活性。

       SG404是尚健生物自主開(kāi)發(fā)的重組人SIRPα-Fc融合蛋白，通過(guò)親和力及結構優(yōu)化，可有效阻斷CD47-SIPRα“別吃我”信號通路，且不引起紅細胞凝集，臨床前研究顯示出顯著(zhù)優(yōu)于同類(lèi)分子的安全性和有效性。中生尚健擁有SG404項目在中國（包含臺灣、香港、澳門(mén)）的開(kāi)發(fā)權，尚健生物擁有除中國以外的全球開(kāi)發(fā)權益。

       BSI-082是同類(lèi)最優(yōu)、高度差異化的全人源抗SIRPα拮抗性單克隆抗體。對huSIRPα蛋白變體V1/V2/V8都具有強大的結合活性。BSI-082特異性結合SIRPα，不結合SIRPβ和SIRPγ，能有效地阻斷SIRPα與CD47的相互作用。阻斷SIRPα可使腫瘤相關(guān)的巨噬細胞和樹(shù)突狀細胞恢復吞噬活性并破壞腫瘤。博奧信擁有BSI-082的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。

       總結

       鑒于CD47/SIRPα信號能夠使惡性細胞逃避巨噬細胞介導的吞噬作用，抑制CD47/SIRPα信號軸是一種很有前途的癌癥治療策略。然而，目前無(wú)論是CD47靶點(diǎn)，還是SIRPα靶點(diǎn)均未有藥物獲批。對比來(lái)看，SIRPα靶向藥進(jìn)展較慢，但較CD47靶向藥安全性更好。我國藥企也積極布局SIRPα靶點(diǎn)，多款在研藥企進(jìn)入臨床試驗階段。而且，圍繞SIRPα靶向藥，藥企間達成數項合作。期待在藥企不懈的努力下，CD47/SIRPα信號通路可以早日迎來(lái)首 款藥物。