產(chǎn)后抑郁癥（PPD）是指女性于產(chǎn)褥期出現明顯的抑郁癥狀或典型的抑郁發(fā)作，癥狀包括悲傷和/或對過(guò)去喜歡的活動(dòng)失去興趣，感覺(jué)快樂(lè )的能力下降，出現認知障礙、無(wú)價(jià)值感或內疚感等。PPD發(fā)病率達15%～30%，典型的PPD于產(chǎn)后6周內發(fā)生，可在3～6個(gè)月自行恢復，但嚴重的也可持續1～2年，再次妊娠則有20%～30%的復發(fā)率。
PPD不僅對母親的健康產(chǎn)生重大不利影響，對嬰兒的發(fā)育也有負面而持久的影響，嚴重者會(huì )出現傷害嬰兒及自殺的傾向。據美國疾控中心數據，美國每8個(gè)新產(chǎn)婦中就有一個(gè)患有PPD。
PPD的發(fā)病原因目前尚不明確，可能是生物學(xué)因素、心理社會(huì )因素、遺傳等其他因素共同作用的結果。由于PPD發(fā)病時(shí)期特殊,患者有哺乳需求,PPD治療方法相對受限。
目前全球僅批準兩款PPD藥物，即Sage Therapeutics的Zulresso（Brexanolone）、渤健/Sage Therapeutics的Zurzuvae（zuranolone）。Zulresso是一種γ-氨基丁酸（GABA）A型受體正性變構調節劑，可糾正產(chǎn)后GABA-A型受體系統紊亂，尤其是恢復GABA-A受體和NMDA受體活性之間的平衡，這兩種受體活性之間的失衡是包括抑郁癥在內的多種精神疾病的原因。2019年3月，該藥被FDA批準用于治療PPD。
Zulresso通過(guò)靜脈注射給藥，起效迅速，患者用藥48小時(shí)后中重度抑郁癥狀就會(huì )得到緩解。不過(guò)Zulresso價(jià)格也十分高昂，每瓶售價(jià)7450美元，整個(gè)療程費用高達3.4萬(wàn)美元。
作為首 款獲批針對PPD的藥物，Zulresso市場(chǎng)反應并不如預期，據悉2020年其銷(xiāo)售額只有670萬(wàn)美金，2021年下滑至630萬(wàn)美金。
Zurzuvae一種神經(jīng)活性類(lèi)固醇(NAS)GABA-A受體陽(yáng)性變構調節劑，2023年8月被FDA批準用于治療PDD。與Zulresso不同，Zurzuvae通過(guò)口服給藥，其生物半衰期為16至23小時(shí)，適合每日一次給藥。已公布的3期臨床試驗SKYLARK結果顯示：與安慰劑相比，Zurzuvae 50mg治療組在第15天抑郁癥狀方面表現出具有統計學(xué)和臨床意義的改善。
值得一提的是，為了獲得Zurzuvae全球獨家合作開(kāi)發(fā)權（不包括日本、韓國和中國臺灣），2020年11月，渤健與Sage Therapeutics達成一項高達31.25億美元的交易，包括支付8.75億美元首付款、6.50億美元股權投資款以及需在未來(lái)支付16億美元的潛在里程金。
此外，2018年6月，Sage Therapeutics與Shionogi達成戰略合作，將Zurzuvae在日本、中國臺灣和韓國的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利授權給Shionogi。
除了上述兩款藥物，目前全球還有多款在研PPD新藥，如騰盛博藥的BRII-296、豪森藥業(yè)的HS-10353。BRII-296是一種新型GABA-A受體陽(yáng)性變構調節劑，具有獨特的長(cháng)效劑型，無(wú)需停止哺乳，并使藥物在患者結束注射后數周內有效。BRII-296旨在快速、充分且持續地控制PPD的抑郁癥狀，相較于現有的治療選擇，BRII-296可能具有實(shí)質(zhì)性的臨床優(yōu)勢。
2022年9月，騰盛博藥宣布BRII-296治療PPD的1期研究取得頂線(xiàn)結果。數據顯示：?jiǎn)未渭?IM)注射600mg的BRII-296實(shí)現了線(xiàn)性劑量、早期藥物吸收、逐漸和延長(cháng)釋放曲線(xiàn)，且無(wú)需劑量滴定或逐漸減少。這表明BRII-296有可能為PPD患者提供一種可在門(mén)診實(shí)施的全新且有效的一次性注射治療選擇。
HS-10353是新一代GABA-A受體正向變構調節劑，2020年在國內獲批臨床，目前處于1期階段。
整體來(lái)看，GABA-A受體陽(yáng)性變構調節劑有望改善PPD患者的治療現狀，期待未來(lái)有更多的PPD藥物獲批上市。不過(guò)值得一提的是，GABA作為一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，約50％的中樞突觸部位以GABA為遞質(zhì)并調節機體功能。研究發(fā)現，大腦中GABA含量水平的降低與焦慮癥、抑郁癥、癲癇、帕金森等精神心理障礙或中樞神經(jīng)系統疾病的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)。
GABA受體有3種亞型，即GABA-A受體、GABA-B受體和GABA-C受體。其中GABA-B受體是代謝型受體，GABA-A受體和GABA-C受體是離子型受體，在中樞神經(jīng)系統及外周組織中起到關(guān)鍵作用。
除了上述幾款藥物，目前全球還有幾款在研GABA-A受體調節劑，如Evotec公司/京新藥業(yè)的EVT201（安達西尼）、康弘藥業(yè)的KH607
其中EVT201是 GABA-A受體的部分激動(dòng)劑/部分正向別構調節劑，選擇性作用于苯二氮受體α1亞型，表現出高的親和性和中等強度的激動(dòng)作用，可誘導快速入睡和維持睡眠。2022年4月，該藥在國內申報上市，用于治療失眠障礙。
KH607是一款GABA-A受體正向變構調節劑，在臨床前研究中顯示出良好的抗抑郁作用，且動(dòng)物實(shí)驗結果安全性良好，有望克服目前一線(xiàn)抗抑郁藥起效慢且服用周期長(cháng)的局限性。2023年7月，該藥在國內獲批臨床。
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