7月12日，Ardelyx/復星醫藥遞交的「鹽酸替納帕諾片」進(jìn)口申請獲CDE受理，據悉申報的適應癥為：正在接受血液透析治療的慢性腎 臟病（CKD）成人患者的高磷血癥。
替納帕諾（Tenapanor）是一款口服腸道鈉/氫交換體3（NHE3）抑制劑，通過(guò)抑制腸道上皮細胞頂端表面的NHE3，減少小腸和結腸對鈉的吸收，導致進(jìn)入腸腔的水分分泌增加，從而加快腸道蠕動(dòng)并使糞便更加柔軟疏松，使便秘型腸易激綜合征(IBS-C)患者排便增加、腹痛減輕。2019年9月，該藥被FDA批準用于治療便秘型腸易激綜合征(IBS-C)，商品名為Ibsrela。
NHE3是一種表達在小腸和結腸腸道上皮細胞頂端表面的逆向轉運蛋白，通過(guò)交換質(zhì)子（H+）吸收鈉（Na+），主要負責膳食鈉的吸收。Tenapanor通過(guò)抑制NHE3可以減少胃腸道從食物中攝取的鈉離子量，從而增加胃腸道細胞中質(zhì)子的濃度。而增加的質(zhì)子（H+）選擇性地收緊細胞之間的連接，導致上皮細胞連接的構象變化，降低了特定于磷酸鹽的透過(guò)性，導致通過(guò)細胞旁途徑（paracellular pathway，膳食磷酸鹽吸收的主要途徑）的磷酸鹽吸收減少，從而降低血清磷水平。
多項在美國和日本開(kāi)展的2、3期臨床研究表明：Tenapanor可顯著(zhù)降低血液透析患者升高的血磷水平。遺憾的是，目前Tenapanor還未被FDA批準用于治療接受透析的對磷酸鹽結合劑治療反應不足或不耐受的成年慢性腎病（CKD）患者的高磷血癥。
2021年6月，FDA發(fā)出完整回復函（CRL），表示Tenapanor可有效降低患者的血清磷水平，但降幅小且臨床意義不明確，要求Ardelyx進(jìn)行額外的臨床試驗以證明Tenapanor對降低血清磷水平或CKD導致的高磷血癥有效。
不過(guò)，Ardelyx沒(méi)有接受FDA關(guān)于開(kāi)展額外臨床試驗的要求，并提出了上訴。2022年11月，FDA心血管和腎 臟藥物咨詢(xún)委員會(huì )（CRDAC）以9比4的投票結果，支持批準Tenapanor作為單藥協(xié)助進(jìn)行透析治療的成人慢性腎病（CKD）患者控制血磷含量。
雖然投票結果是好的，但FDA依然認為T(mén)enapanor療效較弱，其平均降幅為0.7mg/dL，而已上市藥物的降幅為1.5-2.2mg/dL。而且，Tenapanor會(huì )導致長(cháng)時(shí)間嚴重腹瀉（中重度腹瀉平均持續43天）。盡管如此，FDA還是在一個(gè)月后通過(guò)了Ardelyx的上訴，隨后FDA與Ardelyx召開(kāi)會(huì )議討論了重新提交Tenapanor的NDA的途徑。2023年4月，Ardelyx宣布已重新向FDA提交Tenapanor治療高磷血癥的NDA。
Tenapanor由Ardelyx研發(fā)。2012年10月,Ardelyx與阿斯利康簽署協(xié)議,授予阿斯利康在全球開(kāi)發(fā)Tenapanor，但2015年6月該協(xié)議終止，Ardelyx收回Tenapanor的所有權。2017年12月,復星醫藥與Ardelyx簽訂協(xié)議,獲得Tenapanor在中國大陸、中國香港及中國澳門(mén)特別行政區域內的獨家臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化等許可。
2023年6月，復星醫藥在第68屆日本透析醫學(xué)會(huì )年上口頭匯報了Tenapanor中國3期臨床研究TEN C-03-002的結果。而且，TEN C-03-002研究結果還入選2023年血液凈化論壇壁報交流。
TEN C-03-002是一項在中國開(kāi)展的評估Tenapanor治療ESRD血液透析患者高磷血癥有效性和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心3期臨床研究。
結果顯示：Tenapanor組對比安慰劑組的血磷水平較基線(xiàn)變化的最小二乘均值差異為-1.17mg/dL（95% CI: -1.694, -0.654, p<0.001），兩組分別有44.59%和10.14%的患者達到了血磷水平<5.5mg/dL的目標。在年齡（<45 歲、≥45~＜65 歲、≥65 歲）、性別和基線(xiàn)血磷水平（<7.5mg/dL或≥7.5mg/dL）的亞組分析中，Tenapanor組較基線(xiàn)血磷水平的降低都優(yōu)于安慰劑組。
安全性方面，接受Tenapanor和安慰劑治療的患者中分別有51.9%和41.1%報告了治療期間出現的不良事件（TEAEs），嚴重程度多為輕中度。
基于上述研究結果，復星醫藥在國內遞交了Tenapanor用于控制正在接受血液透析治療的慢性腎 臟病(CKD)成人患者高磷血癥的上市申請。
關(guān)于高磷血癥及其治療進(jìn)展
高磷血癥是慢性腎 臟病(CKD)透析患者常見(jiàn)且不容忽視的并發(fā)癥之一，會(huì )導致機體并發(fā)心血管鈣化、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨病等一系列疾病。此外，血磷升高與CKD快速進(jìn)展、抵抗性高血壓、全因死亡風(fēng)險增高密切相關(guān)。研究顯示，中國血液透析和腹膜透析患者高磷血癥的患病率分別為57.4%和47.4%。
目前降磷藥物主要分兩類(lèi)，即磷結合劑和磷吸收抑制劑。磷結合劑通過(guò)在腸道結合食物中的磷，經(jīng)糞便排出體外，從而減少人體對磷的吸收，起到降低血磷的作用。
磷結合劑可分為含鋁磷結合劑（如氫氧化鋁）、含鈣磷結合劑（如碳酸鈣、醋酸鈣）、非含鈣磷結合劑（如司維拉姆、碳酸鑭、考來(lái)替蘭）以及含鐵磷結合劑（如蔗糖氫氧化氧鐵、檸檬酸鐵），其中含鋁磷結合劑長(cháng)期使用可誘發(fā)神經(jīng)毒 性、貧血、骨病等，現已淘汰。含鈣磷結合劑因價(jià)廉、有效受到了廣泛應用，但長(cháng)期服用有導致體內鈣濃度升高、增加血管鈣化、抑制PTH的風(fēng)險。非鋁非鈣磷結合劑是新一代磷結合劑，不含鋁和鈣元素，是高磷血癥患者的新選擇。
非含鈣磷結合劑中的司維拉姆是一種陽(yáng)離子聚合物，攜帶多個(gè)氨基，可在小腸內質(zhì)子化而帶正電荷，通過(guò)離子交換和氫鍵與小腸中的磷酸根結合，然后從腸道排出。碳酸鑭是一種含金屬鑭的磷結合劑，在胃腸道，三價(jià)鑭離子與磷酸鹽結合形成不溶性、不可吸收的磷酸鑭復合物，最后通過(guò)糞便排出，故能有效降低腸道磷酸鹽吸收。考來(lái)替蘭是一種陰離子樹(shù)脂，可有效促進(jìn)膽汁酸與腸道中磷酸鹽結合，最后隨著(zhù)膽汁酸排泄而降低磷酸鹽的吸收。
含鐵磷結合劑中的蔗糖氫氧化氧鐵于2013年被FDA批準用于控制透析患者的血清磷水平。蔗糖氫氧化氧鐵的活性成分多核鐵（Ⅲ）-氫氧化物為不溶性成分，不會(huì )被吸收或代謝，其能通過(guò)羥基和/或相關(guān)水分子的配體交換與胃腸道中的膳食磷酸鹽結合，然后通過(guò)糞便排出，減少腸道磷吸收而降低血清磷。
今年2月，泰格醫藥蔗糖羥基氧化鐵咀嚼片在國內獲批上市，用于治療12歲及以上CKD 4-5期（定義為腎小球濾過(guò)率<30 mL/min/1.73 m2）或接受透析的CKD兒科患者的高磷血癥。檸檬酸鐵是一種含鐵磷結合劑，用于CKD患者不僅可有效控制血清磷水平，還能改善鐵相關(guān)血液參數（如血清轉鐵蛋白飽和度、鐵蛋白和血紅蛋白水平）。
磷吸收抑制劑獲批較少，Tenapanor雖然在臨床試驗中表現出降低CKD患者血磷水平的能力，但還未獲批。
除了上述藥物，目前全球還有多款在研治療高磷血癥的新藥，如禮邦醫藥的AP301、濟民可信的JMKX003002。其中AP301 是禮邦醫藥自主研制開(kāi)發(fā)的一款新型含鐵磷酸鹽結合劑，在腸道內高效結合食物中攝入的磷酸鹽促進(jìn)磷從腸道排出而減少磷的吸收，從而降低患者血磷，改善慢性腎功能衰竭患者的長(cháng)期臨床結局，被開(kāi)發(fā)用于治療慢性腎功能衰竭患者的高磷血癥。今年3月，禮邦醫藥的AP301在國內獲批3期臨床。
JMKX003002是最新一代的降磷劑，口服順應好，相比競品具有體外持久活性高，有望能夠持久降血磷，改善腎病患者的生存質(zhì)量。2023年4月，該藥在國內獲批臨床，用于治療終末期腎病透析患者的高磷血癥。
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