現實(shí)版阿凡達！類(lèi)器官技術(shù)，如何將「替身」試藥變?yōu)楝F實(shí)？

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作者：費翔來(lái)源：藥智網(wǎng)

2023-05-19

目前，全球存在七千多種罕見(jiàn)疾病，但由于缺乏動(dòng)物模型，正在積極研究的只有約四百種。隨著(zhù)類(lèi)器官及其芯片技術(shù)的出現，有望取代臨床前動(dòng)物模型，能對已擁有臨床安全數據的“老藥”進(jìn)行評估，為支持新適應癥提供療效證據。

電影《阿凡達》里，人類(lèi)為取得潘多拉星球的資源，以人類(lèi)與納美人（潘多拉星球土著(zhù)）的DNA混血，培養出身高近3米的阿凡達，受人類(lèi)意識控制，被派往潘多拉星球做臥底。

導演卡梅隆以十年磨一劍的精神，為大眾奉上了視覺(jué)盛宴，與奇妙的科幻世界。

殊不知，曾經(jīng)經(jīng)典科幻電影里的炫酷，正慢慢被科學(xué)家變成現實(shí)：孜孜不倦的科學(xué)家們，正打造現實(shí)版阿凡達“替身”，完成體外試藥，以加速藥物研發(fā)進(jìn)程。

這就是類(lèi)器官技術(shù)。

從類(lèi)器官到類(lèi)器官芯片，體外“阿凡達”助力新藥研發(fā)，正在成為現實(shí)。

缺乏動(dòng)物模型，

催生類(lèi)器官技術(shù)

目前，全球存在七千多種罕見(jiàn)疾病，但由于缺乏動(dòng)物模型，正在積極研究的只有約四百種。

隨著(zhù)類(lèi)器官及其芯片技術(shù)的出現，有望取代臨床前動(dòng)物模型，能對已擁有臨床安全數據的“老藥”進(jìn)行評估，為支持新適應癥提供療效證據。

類(lèi)器官是通過(guò)提取干細胞，并在一個(gè)特定的環(huán)境中生長(cháng)，模仿它們要模擬的器官條件而產(chǎn)生的，在允許細胞自我組織并發(fā)展后，成類(lèi)似器官的三維結構。

目前，該技術(shù)已被開(kāi)發(fā)用于各種器官，包括腸道、肝臟、腎臟和大腦，已被用于研究這些器官的發(fā)展，以及疾病對其的影響。

類(lèi)器官的培養

圖1 類(lèi)器官的培養

圖片來(lái)源：參考論文7

類(lèi)器官芯片則不同，是一種模擬人體器官功能的微型生物反應器，可以用于藥物篩選、毒理學(xué)研究和疾病模型構建等領(lǐng)域。

1907年，貝克卡羅來(lái)納大學(xué)教授威爾遜發(fā)現，機械分離的海綿細胞可以重新組裝并自組織成具有正常功能的新海綿生物。他的研究成果發(fā)表于1910年，成為最早的“類(lèi)器官”概念的原型。

此后，干細胞技術(shù)的快速發(fā)展，為類(lèi)器官研究帶來(lái)了關(guān)鍵機遇。

荷蘭的Hans Clevers團隊，于2009年在體外將腸道干細胞，培養成為“迷你腸道”結構，即“類(lèi)器官”，這是生命科學(xué)及醫學(xué)研究領(lǐng)域的里程碑式突破。

2022年2月，類(lèi)器官芯片在臨床前研究的應用已經(jīng)達到了一個(gè)新的里程碑：FDA首次完全基于在人類(lèi)器官芯片研究中獲得的臨床前療效數據，與已有的安全性數據相結合，批準了賽諾菲補體C1s蛋白靶向抗體藥物Sutimlimab。

下圖是使用3D打印技術(shù)以及塑料材料制造的不同類(lèi)型的器官芯片。這些芯片的設計和結構，可以模擬人體器官的特定功能和機械變形，具有廣泛的應用潛力，可用于疾病建模、藥物開(kāi)發(fā)、組織再生等領(lǐng)域。

類(lèi)器官芯片

圖2 類(lèi)器官芯片

圖片來(lái)源：參考資料文7整理

另外，腫瘤精準醫療檢測技術(shù)，主要包括3D腫瘤類(lèi)器官模型技術(shù)、基因檢測法和PDX（小鼠）模型（人源腫瘤異種移植）。

其中，3D腫瘤類(lèi)器官模型技術(shù)和PDX模型，是從患者的腫瘤組織建立活的腫瘤模型，屬于功能性檢測技術(shù)。

由于腫瘤的生物學(xué)復雜性，功能性檢測對臨床用藥的準確性要高于基因測序。

表1 腫瘤精準醫療檢測技術(shù)對比

腫瘤精準醫療檢測技術(shù)對比

資料來(lái)源：嘉士騰生物官網(wǎng)

賽道風(fēng)起，

全球主要玩家分析

據第一財經(jīng)報道，類(lèi)器官與器官芯片技術(shù)或將改變當下行業(yè)的發(fā)展秩序。

2019年，北美類(lèi)器官市場(chǎng)達到2.9億美元，預計將在2027年達到14億美元，年復合增速將超過(guò)21.7%；Allied Market Research則分析，器官芯片市場(chǎng)在2020年價(jià)值1.03億美元，預計到2030年價(jià)值將達16億美元，年復合增速約為31%。

全球類(lèi)器官與其器官芯片行業(yè)的主要商業(yè)模式，包括產(chǎn)品直銷(xiāo)、服務(wù)，行業(yè)業(yè)務(wù)模式則將涵蓋精密儀器設備、CRO（醫藥研發(fā)合同外包服務(wù)機構）以及Biotech（生物科技企業(yè)）。

此外，該領(lǐng)域內，有80%企業(yè)仍集中在產(chǎn)業(yè)鏈上游，包括為行業(yè)提供類(lèi)器官及器官芯片自動(dòng)化、高通量操作儀器、芯片制造、成像設備等，以及培養板、試劑盒、水凝膠、納米纖維、基質(zhì)膠、合成支架、蛋白和專(zhuān)用耗材等。

以筆者所在的韓國為例，很多新藥研發(fā)項目的活性評價(jià)已開(kāi)始采用類(lèi)器官實(shí)驗，合作實(shí)驗室會(huì )從韓國細胞銀行訂購類(lèi)器官用于活性評價(jià)。

筆者調查了國外類(lèi)器官代表企業(yè)整理如下：

表2 國外類(lèi)器官代表企業(yè)

國外類(lèi)器官代表企業(yè)

這些公司各自專(zhuān)注于類(lèi)器官技術(shù)的不同方面。例如，STEMCELL Technologies Inc.專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)器官生成產(chǎn)品，而Hubrecht Organoid Technology則專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)類(lèi)器官試劑盒和試劑。

Definigen公司專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)一個(gè)基于類(lèi)器官的藥物發(fā)現平臺，而Cellesce有限公司則專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)基于類(lèi)器官的疾病模型。

Tishcon公司專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)一個(gè)基于類(lèi)器官的再生醫學(xué)平臺，OcellO B.V.專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)基于類(lèi)器官的眼部疾病模型。

此外，包括艾伯維、默克、諾華在內的20多家TOP制藥公司，共同成立了非營(yíng)利組織IQ聯(lián)盟（Innovation and Quality Consortium），致力于推動(dòng)類(lèi)器官芯片的標準化應用，加速藥物研發(fā)進(jìn)程。

針對肝、腎、肺等模型，已經(jīng)發(fā)布了一系列行業(yè)標準。

人體器官芯片化生物科技公司產(chǎn)品示意圖

圖3 人體器官芯片化生物科技公司產(chǎn)品示意圖

圖片來(lái)源：Emulate Inc官網(wǎng)截圖

國內方面，恒瑞醫藥、百濟神州等藥企均已將類(lèi)器官技術(shù)應用到新藥研發(fā)中；同時(shí)，從2018年開(kāi)始，國內類(lèi)器官公司相繼成立，嘉士騰生物、丹望醫療、大橡科技等諸多類(lèi)器官企業(yè)在近幾年不斷涌現。

• 重慶嘉士騰生物

具備自主創(chuàng )新的腫瘤類(lèi)器官培養、類(lèi)器官庫建立、高通量藥物敏感性分析等多項創(chuàng )新性核心技術(shù)，能夠通過(guò)領(lǐng)先的腫瘤類(lèi)器官藥物敏感性分析服務(wù)，評估多種抗腫瘤藥物對個(gè)體化腫瘤的作用效果，提供精準醫療咨詢(xún)服務(wù)。

同時(shí)，幫助腫瘤創(chuàng )新藥研發(fā)企業(yè)與機構設計最貼近患者的藥效模型，科學(xué)設計新藥開(kāi)發(fā)路徑與臨床試驗方案。

嘉士騰生物服務(wù)項目

圖4 嘉士騰生物服務(wù)項目

圖片來(lái)源：嘉士騰官網(wǎng)

•? 上海丹望醫療

將最新的再生醫學(xué)類(lèi)器官技術(shù)臨床轉化，應用于疾病的診療、新藥篩選、腫瘤標志物開(kāi)發(fā)與鑒定，努力為臨床提供個(gè)性化治療的新技術(shù)，為新藥研發(fā)提供精準、高效、優(yōu)質(zhì)的類(lèi)器官模型。

已建立肺、胰腺、乳腺、胃、腸、肝等多個(gè)人體器官組織的類(lèi)器官培養體系。國際類(lèi)器官領(lǐng)域的鼻祖Hans Clevers院士曾以聯(lián)合創(chuàng )始人和首席顧問(wèn)科學(xué)家身份加盟丹望醫療。

•? 北京大橡科技

致力于推動(dòng)和引領(lǐng)類(lèi)器官芯片在新藥研發(fā)、疾病建模和個(gè)體化精準醫療等領(lǐng)域的廣泛應用。

據媒體報道，大橡科技自研類(lèi)器官芯片實(shí)現產(chǎn)業(yè)化，獲近億元Pre-B輪融資。安可芯?，作為腫瘤患者的“體外阿凡達替身”，幫助患者篩選敏感的抗癌藥物，為臨床醫生制定腫瘤個(gè)體精準用藥方案提供科學(xué)依據。

除了以上三家企業(yè)，2016年到2021年間，國內成立了超過(guò)14家類(lèi)器官相關(guān)的公司，落地北京、重慶、廣州、上海、蘇州和杭州等城市。

類(lèi)器官產(chǎn)業(yè)

局限性和解決方向

從技術(shù)層面看，與傳統的細胞培養物相比，類(lèi)器官有許多優(yōu)勢。

它們更復雜，可以更好地模仿它們所模擬的器官的功能。這使得它們在研究疾病和開(kāi)發(fā)新藥物方面更加有用。

然而，類(lèi)器官現階段也有一些外局限性，例如類(lèi)器官成熟度和功能水平仍然有限。

盡管類(lèi)器官可以復制體內組織的許多方面，但它們并不像實(shí)際器官那樣完全發(fā)育或發(fā)揮功能。在將類(lèi)器官用于研究或醫療目的時(shí)，必須考慮這一局限性，因為它們的能力可能無(wú)法完全反映相應的體內組織的能力。

另外，類(lèi)器官無(wú)法完全消除異質(zhì)性。這是因為用于制造類(lèi)器官的細胞通常來(lái)自不同的來(lái)源，可能存在無(wú)法完全控制的固有差異。

除此之外，類(lèi)器官體系建立中細節外基質(zhì)（ECM）成分的仍需優(yōu)化。ECM被用作支架，支撐細胞生長(cháng)和分解，模擬人組織結構和功能的三次維結構。研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出修改ECM的技術(shù)，包括修改ECM蛋白的類(lèi)型或濃度，向ECM中添加生命長(cháng)因子或其他信息分，或改變ECM支撐架的物理特性。優(yōu)化ECM成分的目標是克服當前類(lèi)器官工藝方法的局限性。

類(lèi)器官的局限和解決方案對比