2025年 3 月 10 日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，輝瑞（Pfizer）公司旗下 Seagen 申報的 1 類新藥 PF-08046054（注射用凍干粉針）正式獲得臨床試驗?zāi)驹S可，擬定開發(fā)方向為治療轉(zhuǎn)移性或不可切除的晚期實體瘤。公開資料顯示，PF-08046054 是輝瑞在研的一款潛在 “first-in-class”PD-L1 靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其獨特的設(shè)計和臨床表現(xiàn)引發(fā)業(yè)界廣泛關(guān)注。
PF-08046054 采用 MMAE 作為毒素，DAR 值設(shè)定為 4，并創(chuàng)新性地運用蛋白酶可切割 linker。尤為突出的是，其 PD-L1 抗體相較于其他已上市的同類抗體，展現(xiàn)出更為強勁的內(nèi)吞作用，這為開發(fā) PD-L1 靶向 ADC 藥物提供了堅實基礎(chǔ)。在 2024 年輝瑞腫瘤研發(fā)日上公布的數(shù)據(jù)顯示，PF-08046054 在頭頸鱗癌的1期臨床試驗中取得了令人矚目的成果：uORR（未經(jīng)確認的客觀緩解率）高達 50%，cORR（確認的客觀緩解率）達到 21%。不僅如此，該藥物目前還處于與 PD-1 抗體聯(lián)用的臨床試驗階段，有望進一步拓展其臨床應(yīng)用范圍和治療效果。
2024 年 ESMO 會議期間，PF-08046054 的臨床數(shù)據(jù)再次得到更新。在針對 PD-L1 陽性實體瘤的 1 期試驗中，82 名患者在最高劑量 1.75 mg/kg 下的響應(yīng)率達到 25%。具體到頭頸部和非小細胞肺癌患者，研究者評估的相應(yīng)劑量下的響應(yīng)率分別為 16% 和 22%。根據(jù)輝瑞公布的 2024 年 Q4 財報，PF-08046054 的研發(fā)進程穩(wěn)步推進，預(yù)計在 2025 年下半年，將分別在一線頭頸鱗癌和二線非小細胞肺癌領(lǐng)域啟動關(guān)鍵3期臨床試驗。
理論基礎(chǔ)
PD-L1（Programmed cell death 1 ligand 1），又稱為CD274或 B7-H1，是一種分子量約為 40kDa 的第一型跨膜蛋白。其與 T 細胞表面的 PD-1 結(jié)合后，能夠傳導(dǎo)免疫抑制性信號，從而抑制淋巴結(jié) CD8+ T 細胞的增殖。在腫瘤免疫微環(huán)境中，PD-1 在腫瘤浸潤性免疫細胞上呈現(xiàn)表達狀態(tài)，而 PD-L1 則在抗原遞呈細胞和腫瘤細胞上表達。眾多研究表明，在許多情況下，PD-L1 的表達賦予腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視的能力。當(dāng)前，阿替利珠單抗（T 藥）、度伐利尤單抗等 PD-L1 抗體藥物雖然在臨床應(yīng)用中的表現(xiàn)稍遜于 PD-1 抗體，但依然在腫瘤免疫治療領(lǐng)域占據(jù)重要地位，廣泛應(yīng)用于肺癌、黑色素瘤等多種癌癥的治療。然而，將 PD-L1 與 ADC 藥物研發(fā)聯(lián)系起來的思路卻相對較少受到關(guān)注。
近年來的深入研究揭示，PD-L1 對表達它的癌細胞的生長、存活、干細胞特性、DNA 損傷應(yīng)答以及基因調(diào)控等多個關(guān)鍵生物學(xué)過程均能產(chǎn)生顯著影響。特別值得注意的是，部分由 PD-L1 介導(dǎo)的癌細胞內(nèi)信號通路，尤其是細胞內(nèi)的 PD-L1 信號，明顯不會受到傳統(tǒng)抗 PD-L1 抗體的制約。這一發(fā)現(xiàn)意味著，開發(fā)新的靶向策略，精準干預(yù)癌細胞內(nèi)的 PD-L1 信號通路，將有望成為輔助抗 PD-L1 抗體發(fā)揮更佳治療效果的重要手段。例如，利用 PD-L1 抗體促進 PD-L1 蛋白經(jīng)由內(nèi)體 - 溶酶體途徑實現(xiàn)降解，進而減少循環(huán)回到細胞表面的 PD-L1 量，這將更有利于 PD-1/L1 抑制劑等免疫治療藥物充分發(fā)揮作用，也為 PD-L1 成為 ADC 藥物的潛在靶點提供了堅實的理論依據(jù)。
復(fù)宏漢霖、映恩生物奮起直追
PD-（L）1 抑制劑的問世無疑是腫瘤治療史上的一個重要里程碑。然而，傳統(tǒng) PD-L1 抗體藥物在臨床應(yīng)用中面臨著諸多挑戰(zhàn)，其有效率受到腫瘤異質(zhì)性以及致密腫瘤基質(zhì)導(dǎo)致的不良滲透等因素的顯著限制。因此，將 ADC 藥物與抗 PD-L1 單抗創(chuàng)新性結(jié)合，以開發(fā)出具有雙功能 PD-L1 靶向的 ADC 藥物，成為一個極具前景的研發(fā)方向。但與當(dāng)下 “扎堆” 研發(fā)的 PD-1 與 ADC 聯(lián)用方案相比，PD-L1 ADC 賽道的入局者相對較少。截至目前，全球除輝瑞的 PF-08046054 外，僅有復(fù)宏漢霖的 HLX43 以及映恩生物的 DB-1419 兩款 PD-L1 ADC 藥物處于臨床階段。
復(fù)宏漢霖的 HLX43 是全球第二款進入臨床階段的 PD-L1 ADC 藥物。值得注意的是，HLX43 并非簡單的 fast follow 產(chǎn)品，作為后來者，其在 linker 和 payload 的選擇上實現(xiàn)了顯著的迭代與升級。與 PF-08046054 采用傳統(tǒng)的 VC-MMAE 連接子和微管抑制劑毒素不同，HLX43 創(chuàng)新性地采用三肽連接子搭配拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑毒素。拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑在 T-DXd 等藥物中的成功應(yīng)用，初步驗證了其在抗腫瘤療效上的優(yōu)越性。此類毒素在血液中的半衰期更短，意味著更好的安全性，同時其更強的膜穿透性和細胞膜親和力便于充分發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，進一步提升藥物對腫瘤細胞的殺傷效率。
實驗結(jié)果表明，HLX43 在穩(wěn)定性以及對腫瘤的殺傷作用方面表現(xiàn)出更優(yōu)的特性。尤其在 PD-L1 低表達的腫瘤模型中，如肝癌模型，HLX43 展現(xiàn)出卓越的抗腫瘤療效，這可能意味著其適用人群將進一步擴大，為更多患者帶來潛在的治療希望。近期，復(fù)宏漢霖密集啟動了 HLX43 的 4 項臨床 2 期研究，分別針對 HLX43 單藥治療肝細胞癌、食管鱗狀細胞癌、宮頸癌以及鼻咽癌患者，展現(xiàn)出強勁的研發(fā)勢頭和對臨床應(yīng)用的積極探索。
此外，復(fù)宏漢霖還在大力探索 PD-L1 ADC 與 PD-1 單抗聯(lián)用的潛力。今年 1 月，HLX43 聯(lián)合斯魯利單抗治療晚期 / 轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的 Ib/II 期臨床試驗申請已成功獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（NMPA）的批準。目前，HLX43 在國內(nèi)的研發(fā)進度已領(lǐng)先于輝瑞的 PF-08046054，其后續(xù)在臨床上的表現(xiàn)值得業(yè)界高度期待。
映恩生物的 DB-1419 則是一款具有潛在同類首 創(chuàng)意義的 B7-H3/PD-L1 雙抗 ADC 藥物。該藥物采用了全新的結(jié)合和內(nèi)吞機制，相較于傳統(tǒng)單抗 ADC 藥物，展現(xiàn)出更為卓越的治療效果，并能有效克服因單靶點表達下降而導(dǎo)致的耐藥性問題。臨床前研究表明，DB-1419 不僅能夠高效殺傷癌細胞，還能顯著激活 T 細胞，在免疫重構(gòu)模型中，DB-1419 展現(xiàn)出比單特異性 B7-H3 ADC 更強的腫瘤生長抑制活性，預(yù)示著其在臨床應(yīng)用中可能具有更廣泛的應(yīng)用前景和更好的治療效果。
此前，DB-1419 已經(jīng)在美國和澳大利亞順利獲批開展臨床試驗，并成功完成了全球首例受試者給藥。近日，該產(chǎn)品也首次在中國獲得 IND（研究性新藥申請）批準，標志著其研發(fā)進程在中國正式開啟，為國內(nèi)患者帶來了新的治療希望。
結(jié)語
目前輝瑞的 PF-08046054 已經(jīng)在初步臨床研究中展現(xiàn)出令人鼓舞的潛力，而復(fù)宏漢霖和映恩生物則通過采用 TOP1i 作為 payload 等差異化策略，在 PD-L1 ADC 賽道上奮起直追，其臨床表現(xiàn)同樣值得期待。然而，要使 PD-L1 ADC 藥物達到最 理想的效果 —— 既能充分發(fā)揮 payload 對腫瘤細胞的殺傷作用，又能有效阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路，仍需在 PD-L1 抗體的工程化改造、臨床劑量的精準優(yōu)化等多個方面進行深入探索和研究，以在臨床療效與安全性之間實現(xiàn)最佳平衡，為腫瘤患者提供更為安全、有效的治療選擇。
參考資料：
1.CDE官網(wǎng)
2.各企業(yè)官網(wǎng)
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