/ 符合性檢查 /

       《藥品上市后變更管理辦法》對(duì)持有人的責(zé)任和義務(wù)進(jìn)行了相應(yīng)的規(guī)范，生產(chǎn)情況發(fā)生變更后的持有人應(yīng)當(dāng)具備符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，并承擔(dān)藥品全生命周期管理，確保藥品上市后產(chǎn)品持續(xù)符合要求，并在年度報(bào)告中重點(diǎn)說明轉(zhuǎn)讓藥品的情況。所以如果是持有人發(fā)生變更后要想上市銷售也需要進(jìn)行符合性檢查。

       為什么持有人要進(jìn)行符合性檢查呢？持有人發(fā)生變更后，質(zhì)量管理體系就會(huì)發(fā)生變更，持有人的質(zhì)量管理體系變更是影響藥品質(zhì)量因素的重要因素，持有人變更以后，雖然它的生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)工藝沒有發(fā)生變更，但質(zhì)量體系發(fā)生了變更，變更后的持有人能否在原藥品生產(chǎn)場(chǎng)地上按照GMP的要求持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出與原藥品一致的藥品是很關(guān)鍵的。所以變更后的持有人必須要滿足GMP符合性的要求。

       《藥品檢查管理辦法》（2021年）中相關(guān)的規(guī)定，在第三條檢查程序中詳細(xì)規(guī)定了檢查人員的數(shù)量、檢查流程以及檢查方案和檢查報(bào)告的要求。判定原則，該辦法明確檢查組一般由兩名以上成員組成。檢查給施行組長(zhǎng)負(fù)責(zé)制，檢查組應(yīng)當(dāng)按照檢查方案實(shí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，這是目前相關(guān)的法律法規(guī)中對(duì)符合檢查的相關(guān)規(guī)定。

       符合性檢查流程一般分為四個(gè)部分：

       首先是審查的申請(qǐng)和啟動(dòng)，檢查之前申請(qǐng)人必須按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查申請(qǐng)表和符合性檢查申請(qǐng)清單來準(zhǔn)備相關(guān)的材料，材料準(zhǔn)備齊全以后向省局相關(guān)部門提交，有些省局是通過它們的審批系統(tǒng)，有些是通過電子郵件，在提交資料之前要跟相應(yīng)的省局人員進(jìn)行一個(gè)溝通，確認(rèn)完以后按照要求進(jìn)行一個(gè)提交。

       以筆者所在部門最近一次（2023.04）GMP檢查的申請(qǐng)材料為例，主要有14項(xiàng)：

       第一項(xiàng)申請(qǐng)表。

       第二項(xiàng)生產(chǎn)企業(yè)許可證營業(yè)執(zhí)照，這個(gè)不僅在這一項(xiàng)資料里面要提交持有人的和委托生產(chǎn)企業(yè)的。

       第三項(xiàng)提交的是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量自查情況，包括企業(yè)概況、歷史沿革、上市后監(jiān)督活動(dòng)、關(guān)鍵人員和生產(chǎn)品種有沒有發(fā)生變化、上一次檢查不合格項(xiàng)目的整改情況。

       第四項(xiàng)資料是藥品生產(chǎn)企業(yè)的組織結(jié)構(gòu)圖，要涵蓋持有人的同時(shí)涵蓋藥品生產(chǎn)企業(yè)的。

       第五項(xiàng)資料是藥品生產(chǎn)企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量授權(quán)人及部門負(fù)責(zé)人簡(jiǎn)歷。企業(yè)負(fù)責(zé)人一定要是專職的，如果你企業(yè)負(fù)責(zé)人同時(shí)也擔(dān)任其它企業(yè)的負(fù)責(zé)人的話肯定是不行的。

       第六項(xiàng)是藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)范圍和品種，申請(qǐng)檢查的范圍包括注冊(cè)證書相關(guān)資料的復(fù)印件。

       第七項(xiàng)是藥品生產(chǎn)企業(yè)周圍環(huán)境圖、總平面布局圖，及各種圖。

       第八項(xiàng)是車間概況，包括所在建筑物的每層用途，車間布局、建筑面積、送回風(fēng)系統(tǒng)、人流和物流方向、生產(chǎn)設(shè)備確認(rèn)及驗(yàn)證情況、人員培訓(xùn)情況。

       第九項(xiàng)是申請(qǐng)品種的工藝流程圖，流程圖上必須要明確關(guān)鍵的工序，主要設(shè)備包括設(shè)備的型號(hào)和規(guī)格。

       第十項(xiàng)是生產(chǎn)和檢驗(yàn)的設(shè)備，包括制水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的確認(rèn)與驗(yàn)證情況，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證情況，申請(qǐng)品種的工藝驗(yàn)證情況、清潔驗(yàn)證情況。

       第十一項(xiàng)是關(guān)鍵檢測(cè)儀器和儀表、量具、衡器的計(jì)量檢驗(yàn)情況。

       第十二項(xiàng)是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件，這也是生產(chǎn)企業(yè)和持有人都必須提供的。

       第十三項(xiàng)是申請(qǐng)材料全部?jī)?nèi)容真實(shí)性的承諾。

       第十四項(xiàng)是委托書，提交委托書時(shí)同時(shí)必須要提交授權(quán)人和被委托人的身份證。

       以上就是申請(qǐng)材料的一些具體要求。

       第二個(gè)是受查審理，因?yàn)槊總€(gè)省局受理的方式不一樣，受理的地方也不一樣，大部分是在省局的化藥監(jiān)管處負(fù)責(zé)接收申請(qǐng)，收到申請(qǐng)材料以后首先進(jìn)行一個(gè)形式審查，如果形式審查沒有問題就會(huì)出具一個(gè)審查意見表。如果你的資料不完整，會(huì)叫你繼續(xù)補(bǔ)充資料，直到符合形式審查要求以后，才將資料轉(zhuǎn)交各省藥品審評(píng)查驗(yàn)中心，中心根據(jù)相應(yīng)的檢查計(jì)劃來制定自己的核查方案的時(shí)間。如果委托雙方都在同一個(gè)省，持有人就像自己所在地的藥監(jiān)部門提交就行了，同時(shí)受托方應(yīng)當(dāng)配合提供相關(guān)的資料，省局對(duì)受托方進(jìn)行相應(yīng)的現(xiàn)場(chǎng)檢查。如果雙方不在同一個(gè)省，持有人將自己的申報(bào)資料提交自己所在地的省局，同時(shí)受托方將自己的材料提交給受托方所在的省局，最終所有的材料都要提交到持有人所在的省局。

       審查受理完了以后就是現(xiàn)場(chǎng)檢查，分為檢查前、檢查中、檢查后三個(gè)階段，檢查之前核驗(yàn)中心必須要確定檢查人員和時(shí)間，這時(shí)企業(yè)與檢查組長(zhǎng)進(jìn)行一個(gè)詳細(xì)的溝通，溝通的目的就是確定生產(chǎn)計(jì)劃，確定核查是為動(dòng)態(tài)核查，確保所有的生產(chǎn)工序都能夠看的到。檢查組人員構(gòu)成由GMP專家和檢驗(yàn)方面的專家組成。

       檢查之前必須要確定檢查方案，然后就是被核查單位準(zhǔn)備好相應(yīng)的申報(bào)材料，準(zhǔn)備相應(yīng)的文件清單和目錄，首次會(huì)議的電腦、打印機(jī)等設(shè)備。首次會(huì)議的PPT也需要大家用心準(zhǔn)備，其中有幾項(xiàng)關(guān)鍵內(nèi)容要涵蓋，持有人的相應(yīng)信息、受托生產(chǎn)企業(yè)的信息、品種信息以及持有人簡(jiǎn)介，重點(diǎn)要介紹持有人的質(zhì)量管理體系對(duì)于上市產(chǎn)品全生合周期的質(zhì)量保證，確保產(chǎn)品上市后的一個(gè)安全性。檢查之前，企業(yè)要做好自檢，確定主要的迎檢人員，人員分工要明確，陪同人員回答問題必須要有一定的專業(yè)素養(yǎng)，能夠?yàn)榛卮饳z查組提出的一些相關(guān)的問題，如果遇到檢查組提的問題你不知道的情況下，要找相關(guān)人員解釋。

       現(xiàn)場(chǎng)檢查中，檢查組到在單位后會(huì)張貼現(xiàn)場(chǎng)檢查公示，召開首次會(huì)議，宣讀檢查紀(jì)律，同時(shí)雙方宣讀廉政承諾書，所有參會(huì)人員要簽到。PPT匯報(bào)完了以后，檢查人員會(huì)進(jìn)行一個(gè)文件檢查、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)和檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，這個(gè)檢查會(huì)穿插著進(jìn)行，檢查組一般會(huì)按照檢查方案實(shí)施，在檢查過程中如果有些問題發(fā)生意見不一致的時(shí)候，可以和檢查組進(jìn)行溝通并同時(shí)拿出相應(yīng)的證明材料，證明自己所說的是有根據(jù)的。

       最后就是檢查結(jié)論，檢查結(jié)果處理包括現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)論和綜合評(píng)定結(jié)論符合要求、基本符合和不符合要求三種。藥品生產(chǎn)監(jiān)管處對(duì)《藥品GMP符合性檢查綜合評(píng)定報(bào)告書》進(jìn)行審核，綜合評(píng)定為符合要求和基本符合要求的，以《藥品GMP符合性檢查結(jié)果通知書》方式通知被檢查單位。綜合評(píng)定結(jié)論為不符合要求的，《藥品GMP符合性檢查意見書》方式告知被檢查單位。

       藥品生產(chǎn)監(jiān)管處會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)藥品GMP符合性檢查結(jié)果公示，有省局網(wǎng)站發(fā)布《藥品GMP符合性檢查結(jié)果公告》。在這里提醒大家要重視你的GMP檢查結(jié)論，因?yàn)槟銌挝坏拿恳淮螜z查都會(huì)納入企業(yè)信用檔案，將來對(duì)對(duì)持有人生產(chǎn)和其它檢查都會(huì)產(chǎn)生比較大的影響。