最近公司一無(wú)菌凍干制劑的內包材供應商反映他們生產(chǎn)西林瓶尺寸發(fā)生了變化，原因是原供應商的制瓶設備發(fā)生更新，舊設備已屬于落后產(chǎn)能，必須淘汰，并且我單位使用的西林瓶口徑目前已屬于小尺寸。最終供應商提前通知我廠(chǎng)瓶口尺寸發(fā)生變化，內徑減少約0.1mm。供應商提前通給我們備了三個(gè)月的貨，三個(gè)月后將完全生產(chǎn)新尺寸的小瓶。供應商還給我們提供了變更尺寸后的5個(gè)批次的試機用物料。在拿到試機物料后，我們在第一時(shí)間進(jìn)行了試機。灌裝沒(méi)有問(wèn)題，但壓塞時(shí)，跳塞現象發(fā)生的較多，不得已我們也把原來(lái)的膠塞規格也微調了一下，但膠塞供應商沒(méi)有變化，所幸供應商提前通知了我們。鑒于此種情況，我車(chē)間出于對產(chǎn)品質(zhì)量安全性的考慮，還是發(fā)起了變更。也按照相應等級的變更進(jìn)行了報備案。
變更簡(jiǎn)述如下：因我單位XYZ產(chǎn)品的西林瓶口尺寸、膠塞尺寸發(fā)生改變，特申請變更。根據相關(guān)法規以及公司變更管理規定，本次變更類(lèi)別屬于供應物料類(lèi)別，與產(chǎn)品直接接觸，屬于關(guān)鍵物料。根據變更指導原則，此次變更也屬于變更包裝材料和容器，包裝材料和容器的變更可能對藥品的鑒別、規格、質(zhì)量、含量或效價(jià)等涉及到藥品安全性或有效性的相關(guān)因素產(chǎn)生不良影響，取決于制劑的給藥途徑、包裝材料和容器的性能以及包材成分和制劑之間相互作用的可能性。提出變更申請。
車(chē)間負責人、質(zhì)量負責人、采購部門(mén)及相關(guān)部門(mén)商議后，進(jìn)行了初步的風(fēng)險評估，也就是頭腦風(fēng)暴法，并依所相關(guān)指導原則進(jìn)行了判定，最終質(zhì)量部門(mén)同意執行此次變更。
質(zhì)量部變更管理人員根據相關(guān)法規對變類(lèi)別進(jìn)行判定，要求如下：
無(wú)菌原料藥容器尺寸和/或形狀的變更，應屬于中等變更，應列出變更后包裝材料的質(zhì)量標準，以及在已上市產(chǎn)品中已有使用的依據。變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數據，如對水蒸氣的滲透能力。按照現行質(zhì)量標準，對變更后連續生產(chǎn)的三批樣品進(jìn)行檢驗。對變更后首批樣品進(jìn)行加速試驗 3 個(gè)月的穩定性研究及長(cháng)期穩定性研究，并與變更前產(chǎn)品的穩定性情況進(jìn)行比較。
依據此次變更，由質(zhì)量部門(mén)牽頭制定了變更實(shí)施方案，簡(jiǎn)要概述如下:
包材清潔
對變更后包材（包括西林瓶和膠塞）的清潔效果進(jìn)行評價(jià)，考察清潔程序的有效性，并進(jìn)行清潔后的內毒素含量檢測在進(jìn)行工藝驗證時(shí)，同步進(jìn)行清潔效果驗證。如果清潔不徹底需要重新制定新的清潔規程。負責人：XXX車(chē)間小A。
滅菌驗證
進(jìn)行包材的滅菌驗證、除內毒素驗證，鑒于供應商發(fā)生了設備變化，所以加上了此部分內容。負責人：驗證部小V。
質(zhì)量標準
制定新的包材檢驗質(zhì)量標準，對新的規格包材的接受標準進(jìn)行明確。負責人：質(zhì)量部 小B。
資質(zhì)審查
對供應商資質(zhì)進(jìn)行審查，查看供應商在更換設備后的最初生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量考察情況，成品率如何，還應派人到生產(chǎn)現場(chǎng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)情況審查，檢查設備確認情況、每班生產(chǎn)情況，主要是物料材質(zhì)和尺寸的控制情況。負責人：質(zhì)量部小C。
檢驗記錄
新包材的檢驗記錄起草，如果記錄不適用于新包材，則需重新制定新的檢驗記錄。負責人：檢驗部小D。
產(chǎn)品工藝
修訂本產(chǎn)品工藝規程、批記錄、起草工藝驗證方案。負責人：XX車(chē)間小A。
工藝驗證
以上工作要求在4周內完成，上述工作完成后，由車(chē)間進(jìn)行一個(gè)批次的空白生產(chǎn)，查看生產(chǎn)連續性，并進(jìn)行密封性檢測。合格后進(jìn)行連續三個(gè)批次的工藝驗證，并取樣進(jìn)行三批加速、長(cháng)期穩定性考察。并進(jìn)行與變更前的品種比對。因些次不涉及物料材質(zhì)變化，所以本次考察不再進(jìn)行相容性研究。負責人：XX車(chē)間小A，留樣室小E。
變更跟蹤
所有相關(guān)人員在變更實(shí)施計劃表完成后，根據時(shí)間節點(diǎn)完成相關(guān)工作，并上報完成日期，變更跟蹤：列出涉及的產(chǎn)品名稱(chēng)及變更的最初三批產(chǎn)品的產(chǎn)品批號，特殊情況或不可抗力原因導致不能按期完成的，必須及時(shí)說(shuō)明原因。
最終結果判定關(guān)鍵點(diǎn)是，質(zhì)量標準是否已修訂？質(zhì)量審計是否通過(guò)？質(zhì)量協(xié)議是否重新簽訂？穩定性試驗是否符合規定？工藝驗證是否符合規定？
變更過(guò)程跟蹤人：質(zhì)量部小G
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