動(dòng)物制藥廠(chǎng)

       近日動(dòng)物制藥廠(chǎng)迎來(lái)了本年度第一次常規的GMP符合性檢查，當然本地監管部門(mén)已經(jīng)說(shuō)了三次要來(lái)檢查了，但始終都是煙 霧彈，有一次是周一下班前通知要來(lái)，接到通知后，公司領(lǐng)導馬上布置迎檢工作，強調今晚不睡也要把現場(chǎng)整理好。但第二天等了很久檢查組都沒(méi)有來(lái)。不過(guò)這次可能是真的要來(lái)了，因為現在是三月底了，可能政府藥監部門(mén)的第一季度的檢查工作量還沒(méi)完成吧，趕在第一季度末這幾天來(lái)了。

       結果這次是真的，如期而至了。檢查組按時(shí)到了，本次檢查主要涉及動(dòng)物制藥廠(chǎng)多條生產(chǎn)線(xiàn)，除了剛剛飛檢的808車(chē)間以外，其它車(chē)間都有涉及，硬膠囊劑、片劑、口服液、軟膠囊、丸劑、水針都有品種要迎檢。并且本次檢查時(shí)間也很長(cháng)，第一季度的最后一周，5天檢查時(shí)間。

       檢查組經(jīng)過(guò)5天的奮戰，最終結果還是通過(guò)，但也落了不少不符合項，我們俗稱(chēng)“落條”。也就是檢查組給你單位開(kāi)出的不符合項后面都是有依據的，沒(méi)有憑空亂來(lái)。下面就將部分條款列給大家，并將我動(dòng)物制藥廠(chǎng)所針對不符合項所采取的糾正和預防措施一并附上，供廣大同仁參考。

       不符合項1：B級區使用的膠塞轉運罐表面微生物監測記錄中未登記轉運罐的編號。（附錄11條）

       缺陷描述：

       B級區使用的膠塞轉運罐有6個(gè)，按車(chē)間環(huán)境監測標準操作規程，操作人員只需隨機選取其中2個(gè)膠塞轉運罐進(jìn)行表面微生物監測。檢查官在檢查表面微生物監測記錄時(shí)，發(fā)現操作員未在該記錄中注明所選取的膠塞轉運罐的編號。

       原因分析：

       《車(chē)間環(huán)境監測標準操作規程》規定不夠詳細，未明確要求表面微生物監測取樣時(shí)，如同一房間內有兩個(gè)或兩個(gè)以上相同設備或容器時(shí)，應在相應監測記錄中注明所選取設備或容器的具體編號。

       風(fēng)險評估：

       如B級區使用的膠塞轉運罐表面微生物監測記錄中不登記轉運罐的編號，存在當監測結果出現異常時(shí)，無(wú)法有效追蹤的風(fēng)險，有混淆的可能。但經(jīng)核查本次“無(wú)標題注射液擬灌裝驗證”及工藝驗證中涉及的膠塞轉運罐表面微生物監測記錄，其結果均符合要求，未出現過(guò)不合格現象，屬低風(fēng)險。（這樣說(shuō)就低風(fēng)險了？呵呵！）

       整改措施：

       （1）修訂車(chē)間環(huán)境監測標準操作規程，明確規定在表面微生物監測取樣時(shí)，如取樣涉及有兩個(gè)或兩個(gè)以上相同設備時(shí)，應在相應監測記錄中注明所選取設備的具體編號。

       （2）對操作人員進(jìn)行修訂后車(chē)間環(huán)境監測標準操作規程及記錄的培訓和效果評估。

       整改完成：

       （1）車(chē)間環(huán)境監測標準操作規程進(jìn)行了修訂，“明確要求表面微生物取樣時(shí)，“如取樣涉及在兩個(gè)或兩個(gè)以上相同設備，需在記錄中注明設備的編號”。修訂后車(chē)間環(huán)境監測標準操作規程已附在整改報告后。

       規程修訂后對操作人員進(jìn)行了修訂后的培訓和效果評估。培訓簽到表和記錄表見(jiàn)附件。

       負責部門(mén)及負責人：質(zhì)量部 猴部長(cháng)

       完成日期：2033年13月36日

       不符合項2：某名稱(chēng)水針劑的含量測定的稱(chēng)量操作在陽(yáng)性菌對照室進(jìn)行，理化55室內的電子天平處于房間回風(fēng)口下側，會(huì )造成干擾。（GMP第64條）；

       缺陷描述：

       注射用某水針含量測量的稱(chēng)量用天平放置在陽(yáng)性菌對照室，檢查官認為此產(chǎn)品屬抑菌劑，會(huì )對陽(yáng)性菌操作造成干擾。

       理化55室內的電子天平處于房間回風(fēng)口下側，檢查官認為回風(fēng)口內氣流會(huì )對電子天平稱(chēng)量造成干擾。

       原因分析：

       崗位人員認為陽(yáng)性菌對照室各項操作在生物安全柜內進(jìn)行，生物安全柜可以保護陽(yáng)性菌的操作不會(huì )影響外界環(huán)境，也不會(huì )受外界環(huán)境影響，未考慮到注射用某水針含量測定的稱(chēng)量會(huì )對陽(yáng)性菌對照室的操作造成干擾。

       崗位人員對理化55室內的天平定位時(shí)，沒(méi)有考慮到天平放置在房間回風(fēng)口下側，會(huì )對天平的稱(chēng)量造成干擾。

       風(fēng)險評估：

       注射用某水針含量測量的稱(chēng)量用天平放置在陽(yáng)性菌對照室，因其抑菌性，存在影響陽(yáng)性菌操作的風(fēng)險。但經(jīng)對比效價(jià)測量的稱(chēng)量用天平放置于陽(yáng)性菌對照室之前與之后的陽(yáng)性菌檢測的相關(guān)記錄，陽(yáng)性菌的傳代、計數、鑒別各項操作均無(wú)明顯差異，屬低風(fēng)險。

       理化55室內的電子天平處于房間回風(fēng)口下側，回風(fēng)口內氣流會(huì )影響天平稱(chēng)量操作，存在稱(chēng)量不準的風(fēng)險。但操作人員在理化55室內進(jìn)行電子天平稱(chēng)量時(shí)，房間排風(fēng)系統不開(kāi)啟，回風(fēng)口氣流不會(huì )影響到天平稱(chēng)量操作，屬低風(fēng)險。

       整改措施：

       （1）立即將測量用天平移至記錄間，陽(yáng)性菌對照室僅用于陽(yáng)性菌操作，確保效價(jià)稱(chēng)量操作和陽(yáng)性菌對照室的操作均不會(huì )受到干擾。

       （2）制作天平罩，將理化三室內的電子天平罩住，防止回風(fēng)口對樣品稱(chēng)量的影響。

       （3）檢查質(zhì)量控制實(shí)驗室各房間設置，是否存在相互影響的風(fēng)險，如有立即整改。

       整改完成：

       （1）已將測量用天平移至記錄間，陽(yáng)性菌對照室僅用于陽(yáng)性菌操作，確保效價(jià)稱(chēng)量操作和陽(yáng)性菌對照室的操作均不會(huì )受到干擾。整改后照片見(jiàn)附件（有圖有真象？）。

       （2）已完成了天平罩的制作，將理化三室內的電子天平罩住，防止回風(fēng)口對稱(chēng)量的影響。整改后照片見(jiàn)附件。

       （3）檢查質(zhì)量控制實(shí)驗室各房間設置，未發(fā)現其他房間設置存在相互影響的風(fēng)險。

       負責部門(mén)及負責人：質(zhì)檢部 豬部長(cháng)

       完成日期：2033年13月88日

       不符合項3：已開(kāi)封的某品種對照品未納入臺賬管理（GMP第227條）

       缺陷描述：

       檢查員在檢查標準品（對照品）時(shí)，發(fā)現2023.03.15日已開(kāi)封的某品種對照品，只在《標準品（對照品）領(lǐng)用記錄》上記錄了領(lǐng)用信息，而剩余標準品（對照品）的使用管理未建立臺賬。

       原因分析：

       標準品管理人員考慮不全面，僅建立了整支標準品（對照品）的領(lǐng)用記錄，而未建立已開(kāi)封標準品（對照品）的使用管理臺賬。

       風(fēng)險評估：

       已開(kāi)封的某品種對照品未納入臺賬管理，標準品（對照品）管理不完善，存在標準品（對照品）數量和使用情況無(wú)法追溯的風(fēng)險。但我公司對于可以多次使用的標準品（對照品），均嚴格按標準品（對照品）的儲存、使用要求儲存和使用，且檢驗記錄中均詳細記錄了所使用的標準品（對照品）的數量和批號，可以對標準品（對照品）的數量和使用情況進(jìn)行追溯，屬低風(fēng)險。

       整改措施：

       （1）建立已開(kāi)封標準品（對照品）使用臺賬，詳細記錄已開(kāi)封標準品（對照品）的使用情況。

       （2）對標準品（對照品）管理人員及使用人員進(jìn)行培訓，要求標準品（對照品）使用人員使用后及時(shí)交接剩余的標準品（對照品），標準品（對照品）管理人員及時(shí)登記《已開(kāi)封標準品（對照品）使用臺賬》，對培訓效果進(jìn)行評估。

       整改完成：

       （1）已建立已開(kāi)封標準品（對照品）使用臺賬，詳細記錄已開(kāi)封標準品（對照品）的使用情況。已開(kāi)封標準品（對照品）使用臺賬見(jiàn)附件

       （2） 月 日，對標準品（對照品）管理人員及使用人員進(jìn)行培訓，要求標準品（對照品）使用人員使用后及時(shí)交接剩余的標準品（對照品），標準品（對照品）管理人員及時(shí)登記《已開(kāi)封標準品（對照品）使用臺賬》，對培訓效果進(jìn)行評估。培訓簽到表及記錄表見(jiàn)附件

       負責部門(mén)及負責人：質(zhì)檢部 豬部長(cháng)

       完成日期：2033年13月66日

       不符合項4：設備清潔驗證檢驗方法的建立未進(jìn)行靈敏度驗證。（GMP第143條）

       缺陷描述：

       檢查官在檢查設備清潔驗證時(shí)發(fā)現，我公司對設備清潔驗證中殘留物檢驗方法進(jìn)行了回收率測試，未進(jìn)行檢驗方法靈敏度的驗證。

       原因分析：

       《某品種含量測定方法驗證》中，對該方法（效價(jià)法）的準確度、精密度、線(xiàn)性關(guān)系和穩定性進(jìn)行了驗證，但該驗證相關(guān)方案、記錄、報告未與設備清潔驗證檢驗方法一并歸檔。

       風(fēng)險評估：

       如設備清潔驗證檢驗方法的建立未進(jìn)行靈敏度驗證，則不能判斷該檢驗方法的有效性。但《某品種含量測定方法驗證》中，對含量檢驗方法進(jìn)行了驗證，準確度測定試驗值與估計效價(jià)比值在95%-185%之間，RSD值為0.0004%；精密度和重現性符合確認要求；某品種標準品濃度lg值與抑菌圈直徑呈線(xiàn)性關(guān)系，相關(guān)系數為0.9999996，線(xiàn)性驗證范圍為10u/ml-12 u /ml；穩定性確認符合要求。

       設備清潔驗證中殘留樣品的控制標準為51.138 mg/簽，回收率60%,理論值應為30 U /簽，制備的溶液濃度為5 u /ml和10 u /ml，此兩個(gè)濃度均在《注射用某品種含量測定方法驗證》線(xiàn)性回歸驗證范圍內,屬于低風(fēng)險。

       整改措施：

       （1）重新起草設備清潔驗證檢驗方法補充驗證方案及報告。

       （2）將注射用某品種的方法學(xué)驗證的線(xiàn)性測定內容及相關(guān)記錄復印后與設備清潔驗證檢驗方法補充驗證一并歸檔保存。

       整改完成：

       （1）已完成了設備清潔驗證檢驗方法補充驗證方案及報告。見(jiàn)附件。

       （2）已將《注射用某品種的方法學(xué)驗證》的線(xiàn)性測定內容及相關(guān)記錄復印后與設備清潔驗證檢驗方法補充驗證一并歸檔保存。整改后照片見(jiàn)附件

       負責部門(mén)及負責人：質(zhì)檢部 豬部長(cháng)

       完成日期：2033年13月76日

       不符合項5：未根據無(wú)菌凍干制劑的生產(chǎn)特點(diǎn)在原輔料質(zhì)量控制中增加細菌內毒素檢測項目（GMP附錄第52條）：

       缺陷描述：

       本次認證品種注射用某品種所用原料為某品種，輔料為枸X酸、甘X醇。檢察官看某品種原料標準時(shí)提出需要根據凍干制劑的生產(chǎn)特點(diǎn)對原輔料質(zhì)量控制中增加細菌內毒素檢測項目。

       原因分析：

       因注射用某品種為老廠(chǎng)轉移的老品種，已有96年生產(chǎn)歷史，生產(chǎn)工藝成熟穩定、物料供應商未發(fā)生任何變更；對注射用某品種成品檢測結果回顧，未發(fā)現細菌內毒素有超標現象，故未考慮增加原輔料細菌內毒素的檢測項目。

       風(fēng)險評估：

       如不對原輔料內毒素進(jìn)行控制，存在最終成品細菌內毒超標的風(fēng)險。但注射用某品種工藝驗證時(shí)，對配后、過(guò)濾前的料液進(jìn)行了細菌內毒素的檢測，檢測結果小于25EU/ML，符合要求；工藝驗證的最終成品細菌內毒素檢測項目也均合格，故屬于低風(fēng)險。

       整改措施：

       （1）修訂無(wú)菌制劑用原輔料質(zhì)量標準，增加無(wú)菌制劑用原輔料細菌內毒素的檢測項目。

       （2）修訂非無(wú)菌原輔料取樣標準操作規程，規定無(wú)菌制劑所用原輔料內毒素檢測用樣品的取樣方法及注意事項。

       （3）起草某品種內毒素檢驗標準操作規程、枸X酸內毒素檢驗標準操作規程、甘X醇內毒素檢驗標準操作規程。

       （4）對取樣人員及檢驗操作人員進(jìn)行修訂后質(zhì)量標準的培訓及效果評估。

       整改完成：

       （1）已對《某品種質(zhì)量標準》、《枸X酸質(zhì)量標準》、《甘X醇質(zhì)量標準》進(jìn)行了修訂，增加了細菌內毒素的檢測項目。修訂后《某品種質(zhì)量標準》、《枸X酸質(zhì)量標準》、《甘X醇質(zhì)量標準》見(jiàn)附件

       （2）已對非無(wú)菌原輔料取樣標準操作規程進(jìn)行了修訂，規定無(wú)菌制劑所用原輔料內毒素檢測用樣品的取樣方法及注意事項。修訂后《非無(wú)菌原輔料取樣標準操作規程》見(jiàn)附件

       （3）起草了《某品種內毒素檢驗標準操作規程》、《枸X酸內毒素檢驗標準操作規程》、《甘X醇內毒素檢驗標準操作規程》。《某品種內毒素檢驗標準操作規程》、《枸X酸內毒素檢驗標準操作規程》、《甘X醇內毒素檢驗標準操作規程》見(jiàn)附件

       （4）對取樣人員及檢驗操作人員進(jìn)行修訂后質(zhì)量標準的培訓及效果評估。培訓簽到表

       負責部門(mén)及負責人：質(zhì)檢部 羊副部長(cháng)

       完成日期：2033年13月46日

       質(zhì)檢部每次檢查都是“重災區”，豬總壓力山大啊。看來(lái)還要針對此項檢查整改情況再來(lái)一次部門(mén)內部自檢啊。