CD70，又稱(chēng)TNFRSF7，是腫瘤壞死因子(TNF)超家族的成員之一，是一種Ⅱ型跨膜蛋白，與受體CD27作用后可促進(jìn)T細胞和B細胞活化、增殖及分化，在調控免疫應答過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。
正常情況下，CD70主要表達于活化的淋巴細胞。病理情況下，CD70高表達于多種腫瘤細胞（包括血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤），可導致免疫功能耗竭，誘導免疫逃逸，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預后密切相關(guān)，可作為惡性腫瘤早期診斷的新型生物標志物、臨床治療及監測疾病預后的新靶點(diǎn)。
此外，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現CD70在EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）耐藥癌細胞上呈現高度表達，這意味著(zhù)CD70或將成為一種新的治療靶點(diǎn)，用于消除常用的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療后仍然存在的耐藥癌細胞。
目前，全球已有多家企業(yè)布局CD70靶點(diǎn)，詳見(jiàn)下表。整體來(lái)看，在研CD70靶向藥進(jìn)展較慢，最快的處于2期臨床，適應癥包括惡性血液腫瘤和實(shí)體瘤（尤其是腎細胞癌），藥物類(lèi)型主要為單抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）。
值得一提的是，我國藥企也積極布局CD70靶點(diǎn)。其中宜明昂科、普方生物、博銳生物和重慶精準生物等積極搞自主研發(fā)，百濟神州、和新碼生物依靠"Licensen-in"方式引進(jìn)CD70靶向藥。
• cusatuzumab是Argenx公司基于其強大的美洲駝免疫系統的SIMPLE抗體平臺開(kāi)發(fā)的一種CD70靶向單抗，旨在靶向阻斷CD70，通過(guò)補體依賴(lài)性細胞毒 性作用、增強抗體依賴(lài)性細胞介導的吞噬作用、增強抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒 性作用，殺死表達CD70的癌細胞，恢復對實(shí)體瘤的免疫監測。
在針對初治急性骨髓性白血病（AML）患者的1/2期臨床試驗中，cusatuzumab與阿扎胞苷（azacitidine）聯(lián)合使用，與阿扎胞苷單獨使用的歷史數據相比，有更高的完全緩解率（67%）。2019年ASH年會(huì )上公布的cusatuzumab治療AML和高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征（MSD）的1/2期臨床試驗結果表明：cusatuzumab達到高達92%的總緩解率和42%的完全緩解率。
2018年12月，強生斥資16億美元獲得cusatuzumab的授權。但基于對cusatuzumab現有臨床數據的審查，以及對AML護理標準不斷發(fā)展的考慮，2021年強生終止與argenx公司就cusatuzumab達成的合作許可協(xié)議。2023年3月，OncoVerity公司又從argenx公司獲得開(kāi)發(fā)cusatuzumab的全球權益，并完成了3000萬(wàn)美元的A輪融資。
• SEA-CD70是Seagen公司開(kāi)發(fā)的一款CD70靶向單抗。2019年11月，百濟神州與Seagen公司達成合作協(xié)議，獲得SEA-CD70在亞洲（除日本）以及其他一些地區的權益。2021年6月，SEA-CD70在國內獲批臨床，用于治療復發(fā)/難治性MSD和AML。
• IMM40H是一款具有細胞毒作用（ADCC）加強活性的人源化 IgG1 CD70單抗。體內藥效研究證明，IMM40H對多種腫瘤具有顯著(zhù)抑瘤活性，較低劑量 2-3 次治療即可全部清除皮下腫瘤；體外實(shí)驗研究結果表明，與cusatuzumab analogue相比，IMM40H 具有更強的CD70親和力，這使其能夠更有效地阻斷CD70與CD27的相互作用。2022年9月，IMM40H在國內啟動(dòng)1期臨床。
• BR108是一款靶向CD70的創(chuàng )新型ADCC增強型單抗。臨床前研究表明，BR108與CD70具有很高的親和力，可通過(guò)抗體依賴(lài)性細胞介導的ADCC、抗體依賴(lài)的細胞介導的吞噬作用（ADCP）、補體依賴(lài)的細胞毒 性作用（CDC）殺傷多種CD70陽(yáng)性腫瘤細胞。此外，BR108還可阻斷CD70與其受體CD27的相互作用，解除免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。在體內藥效和毒理研究中，BR108展現了較好的抗腫瘤活性和良好的安全性。2023年1月，BR108在國內獲批臨床，用于治療復發(fā)/難治性血液系統惡性腫瘤。
• ARX305是一款人源化抗CD70單克隆抗體共價(jià)結合2個(gè)微管抑制劑AS269而成的ADC。相較于傳統ADC藥物，ARX305偶聯(lián)穩定，血液中穩定性高，在多個(gè)CD70表達腫瘤模型中顯示良好的抑瘤效果；同時(shí)，ARX305在動(dòng)物模型上表現出良好的安全性特征。2019年10月，新碼生物與Ambrx達成合作，獲得后者ARX305在中國的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權。
• PRO1160是一種ADC，由一種新型的針對CD70的專(zhuān)有抗體通過(guò)ProfoundBio專(zhuān)有的ADC平臺技術(shù)，與exatecan有效載荷偶聯(lián)組成。PRO1160在實(shí)體瘤和淋巴瘤的臨床前模型中產(chǎn)生了強大的抗腫瘤作用，同時(shí)在大鼠中保持了與親本mAb相似的PK特征，并在一項非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物安全性試驗中具有良好的耐受性。
臨床前研究數據展示PRO1160具有寬泛的治療窗口，有望成為同類(lèi)最 佳ADC療法的潛力。目前，PRO1160正在進(jìn)行一項1期臨床，旨在評估其在轉移性腎細胞癌、轉移性或復發(fā)性鼻咽癌和晚期非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、活性和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
• BMS-936561是Medarex/BMS開(kāi)發(fā)的一種CD70靶向ADC，抗體通過(guò)蛋白酶敏感型linker與MGBA相連。在臨床前研究中，低劑量MDX-1203在PXDX模型中已表現出強有效的抗腫瘤活性，對淋巴瘤和腎細胞癌（RCC）模型療效良好且毒副作用較低。
• ALLO-316是一款靶向CD70的同種異體CAR-T療法，由一種靶向CD70的全人源單鏈抗體、一種基于利妥昔單抗的關(guān)閉開(kāi)關(guān)，以及4-1BB和CD3ζ信號域組成。目前，ALLO-316正在進(jìn)行一項1期TRAVERSE試驗，旨在評估ALLO-316在晚期或轉移性透明細胞RCC患者中的安全性、耐受性和活性。2022年3月，ALLO-316被FDA授予快速通道資格（FTD），用于治療晚期或轉移性透明細胞腎細胞癌（RCC）患者。
• C-4-29細胞制劑是BCMA/CD70雙靶向CAR-T產(chǎn)品，在探索性臨床試驗中顯示具有良好的安全性和有效性，作為靶向多發(fā)性骨髓瘤的首 個(gè)多靶點(diǎn)產(chǎn)品，有望在臨床上進(jìn)一步降低腫瘤的復發(fā)風(fēng)險。目前，C-4-29細胞制劑已先后在國內獲批兩項臨床試驗，適應癥為18歲及以上的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤和CD70表達陽(yáng)性的晚期腎細胞癌。
• CTX130是一種健康供體衍生的基因編輯的異體CAR-T研究性療法，靶向CD70。目前，CTX130正在進(jìn)行兩個(gè)獨立的1期單臂、多中心、開(kāi)放標簽臨床試驗，旨在評估CTX130在成年患者中的幾個(gè)劑量水平的安全性和有效性，COBALT-LYM試驗針對復發(fā)或難治的T或B細胞惡性腫瘤，COBALT-RCC試驗則針對復發(fā)或難治性腎細胞癌。2022年9月，CTX130被FDA授予再生醫學(xué)高級療法（RMAT）認證，針對皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL），真菌病和塞扎里綜合征（MF/SS）。
此外，目前已有企業(yè)開(kāi)始研發(fā)CD70靶向CAR-NK細胞療法。2021年5月，CRISPR Therapeutics和Nkarta達成戰略合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化靶向CD70和未知靶點(diǎn)的兩款CAR-NK細胞療法。
然而，CD70靶向藥的開(kāi)發(fā)并不順利。CD70靶向ADC，如安進(jìn)的AMG 172和BMS的MDX-1203均已停止，Seagen的ADC藥物SGN-75和SGN-CD70也均因毒 性原因停止了臨床試驗。
總結
免疫療法是近年來(lái)腫瘤藥物研發(fā)的熱門(mén)領(lǐng)域。CD70作為免疫治療潛力靶點(diǎn)，是國內外藥企積極布局的熱門(mén)方向，多款在研藥物已顯現出治療惡性血液腫瘤和腎細胞癌等實(shí)體瘤的潛力。而且，CD70靶向藥藥物類(lèi)型多樣，涉及單抗、ADC和CAR-T，我國藥企重慶精準生物還研發(fā)出了BCMA/CD70雙靶向CAR-T療法。此外，最新研究發(fā)現，CD70還有可能成為EGFR突變，并已經(jīng)發(fā)生獲得性EGFR TKI耐藥性腫瘤的干預靶標之一。然而，CD70靶向藥的開(kāi)發(fā)仍充滿(mǎn)挑戰，AMG 172等多款藥物研發(fā)停止。
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