3月13日，跨國藥企（MNC）達成兩項收購交易：（1）賽諾菲將以每股25.00美元現金收購Provention Bio，股權價(jià)值約為29億美元；（2）輝瑞將以每股229美元現金收購S(chǎng)eagen，總企業(yè)價(jià)值約430億美元。

       賽諾菲29億美元收購Provention Bio

       3月13日，賽諾菲宣布將以每股25美元現金收購Provention Bio。Provention Bio是一家總部位于美國的自身免疫性疾病生物制藥公司，受此消息影響，公司股價(jià)盤(pán)前大漲263%。而此次收購將進(jìn)一步豐富賽諾菲在免疫介導疾病方面的藥物管線(xiàn)。

       而在此之前，賽諾菲曾與Provention Bio簽署一項共同推廣協(xié)議，共同在美國推廣Provention Bio的teplizumab。

       teplizumab是一種抗CD3單克隆抗體，通過(guò)與效應T細胞表面的CD3結合，抑制T細胞對胰島β細胞的攻擊，從而保護胰島β細胞不受破壞。2022年11月，teplizumab被FDA批準用于延緩1型糖尿病（T1D）特定高危人群的疾病進(jìn)程，成為首 款能延緩1型糖尿病發(fā)作的藥物。

       此外，Provention Bio在研管線(xiàn)還包括多款產(chǎn)品，包括PRV-3297、PRV-101和PRV-015。

       • PRV-3279是一種針對B細胞表面蛋白CD32B和CD79B的人源化雙抗，同時(shí)結合CD32B和CD79B觸發(fā)對B細胞功能和自身抗體產(chǎn)生的抑制，從而在不引起B細胞耗竭的情況下調節B細胞。除具有阻斷系統性紅斑狼瘡（SLE）和其他B細胞介導的自身免疫性疾病的病理生理學(xué)的潛力，PRV-3297還有潛力預防或降低生物療法的免疫原性，包括但不限于基因治療載體和轉基因。2021年2月，華東醫藥與Provention Bio簽署戰略合作協(xié)議，獲得PRV-3279用于治療SLE以及預防或降低基因治療的免疫原性這兩項適應證在大中華區（含中國大陸，中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣地區）的獨家臨床開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權益。

       • PRV-101是一種多價(jià)滅活柯薩奇B組病毒（CVB）候選疫 苗，針對與T1D自身免疫相關(guān)的所有5種關(guān)鍵CVB毒株。該藥是Provention Bio從Vactech Oy公司引進(jìn)，旨在預防急性CVB感染，并在因遺傳易感性而風(fēng)險增加的個(gè)體中，防止CVB引發(fā)的胰 腺β細胞自身免疫損傷（通常進(jìn)展為T(mén)1D）和腸細胞損傷（可能導致腹腔疾病）。2021年10月，PRV-101首次人體研究PROVENT中期分析取得陽(yáng)性結果：PRV-101具有良好的耐受性，沒(méi)有出現因治療引起的嚴重不良事件、特別關(guān)注的不良事件或導致研究停藥或退出研究的不良事件。而且，PRV-101顯示出以劑量依賴(lài)性方式誘導針對疫 苗中包括的所有CVB血清型的高滴度病毒中和抗體。這些抗體可介導對CVB的保護作用。

       • PRV-015（AMG714）是一種新型抗IL-15的單克隆抗體，最初由安進(jìn)開(kāi)發(fā)用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，之后被開(kāi)發(fā)用于乳糜瀉。2015年，安進(jìn)將AMG714授權給Celimmune LLC（2017年被安進(jìn)收購）。2018年11月，安進(jìn)與Provention Bio達成協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)PRV-015（AMG714）。2018年消化疾病周上公布的2項2a期研究數據表明：PRV-015具有治療乳糜瀉和難治性II型乳糜瀉（RCD-II）的潛力，并確認了IL-15在非反應性乳糜瀉及RCD-II中發(fā)揮了中心作用。

       輝瑞430億美元收購S(chǎng)eagen

       3月13日，輝瑞宣布將以每股229美元現金收購S(chǎng)eagen，總企業(yè)價(jià)值約430億美元。受此消息影響，Seagen美股盤(pán)前漲逾20%。值得一提的是，該項交易金額是2020年至今交易金額最高的收購案。

       Seagen是一家專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)基于抗體療法的治療癌癥的生物醫藥公司，目前公司已有4款上市藥物，即Adcetris（brentuximab vedotin）、Padcev（enfortumab vedotin）、Tivdak（tisotumab vedotin-tftv）和Tukysa（tucatinib）。

       • Adcetris是一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由CD30蛋白靶向單抗和微管破壞劑（MMAE）通過(guò)一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑偶聯(lián)而成。CD30蛋白是經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（HL）及系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）的明確標志物，Auristatin E可通過(guò)抑制微管蛋白的聚合作用阻礙細胞分裂。目前，Adcetris已在美國獲批6項成人適應癥：（1）聯(lián)合阿霉素+長(cháng)春新堿+達卡巴嗪（AVD），一線(xiàn)治療先前未接受過(guò)治療（初治）的III期或IV期經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）；（2）接受自體造血干細胞移植（ASCT）鞏固術(shù)后有升高的復發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險的cHL；（3）接受自體HSCT治療失敗、或不適合自體HSCT且接受至少2種多藥化療方案失敗的cHL；（4）聯(lián)合環(huán)磷酰胺+阿霉素+強的松，一線(xiàn)治療先前未接受過(guò)治療（初治）的系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）或其他表達CD30的外周T細胞淋巴瘤（PTCL），包括血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤和未另行規定的PTCL；（5）先前接受過(guò)至少一種多藥化療方案治療失敗的sALCL；（6）先前已接受過(guò)系統治療的原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤（pcALCL）或表達CD30的蕈樣肉芽腫（MF）。此外，Adcetris還于2022年11月被FDA批準聯(lián)合標準護理劑量強化化療AVE-PC（阿霉素、長(cháng)春新堿、依托泊苷、強的松、環(huán)磷酰胺），用于治療2歲及以上、先前未接受過(guò)治療的高危經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）兒科患者。

       • Padcev是一種首 創(chuàng )的ADC藥物，由靶向連接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1單抗enfortumab與細胞毒制劑MMAE偶聯(lián)而成。Nectin-4是一種在包括尿路上皮癌（UC）在內的多種實(shí)體腫瘤中高度表達的治療靶點(diǎn)。2019年12月，Padcev被美國FDA加速批準用于既往已接受一種PD-1/L1抑制劑治療、并且在手術(shù)前（新輔助，neoadjuvant）或手術(shù)后（輔助，adjuvant）或在局部晚期或轉移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者。2021年7月，Padcev獲得FDA常規批準，并獲得FDA批準擴大適應癥：用于治療沒(méi)有資格接受順鉑化療、且既往接受過(guò)一線(xiàn)或多線(xiàn)治療的局部晚期或轉移性UC成人患者。

       • Tivdak是一種靶向組織因子（TF）的ADC藥物，由TF靶向單抗tisotumab和細胞毒制劑MMAE偶聯(lián)而成。TF是一種參與腫瘤信號傳導和血管生成的蛋白質(zhì)，在絕大多數宮頸癌患者和許多其他實(shí)體瘤（包括卵巢、肺、胰 腺、結直腸和頭頸部癌癥）中過(guò)度表達。2021年09月，Tivdak被FDA批準用于治療在化療期間或化療后病情進(jìn)展的復發(fā)性或轉移性宮頸癌成人患者。

       • Tukysa是一種靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。2020年4月，該藥在美國被FDA批準，用于治療不能手術(shù)切除并且先前已接受過(guò)一種或多種抗HER2方案治療轉移性疾病的晚期或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，包括發(fā)生腦轉移的患者。2021年2月，該藥在歐盟被批準聯(lián)合曲妥珠單抗（trastuzumab）和卡培他濱（capecitabine），用于治療先前已接受過(guò)至少2種抗HER2方案的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者。

       此外，Seagen在研管線(xiàn)還有多款產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗階段（詳見(jiàn)下表），涉及ADC、單抗（即SEA-CD70）、雙抗（SGN-BB228）。

       disitamab vedotin，即榮昌生物引進(jìn)的維迪西妥單抗，目前已在國內獲批2個(gè)適應癥：至少接受過(guò)2種系統化療的HER2過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌及胃食管結合部腺癌（G/GEJ）;既往接受過(guò)系統化療且 HER2 表達為免疫組化檢查結果為2+或3+的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。2021年8月，榮昌生物與Seagen達成一項全球獨家許可協(xié)議，授權Seagen在亞洲區（除日本、新加坡外）以外區域開(kāi)發(fā)和商業(yè)化disitamab vedotin。

       ladiratuzumab vedotin是一種由LIV-1靶向單抗和一種微管破壞劑（MMAE）組成的ADC（研究發(fā)現LIV-1在轉移性乳腺癌、肺癌、頭頸癌、食管癌和胃癌等實(shí)體瘤中過(guò)表達，但在正常組織有限表達）。2020年9月，Seagen與默沙東達成合作，在全球范圍內開(kāi)發(fā)和商業(yè)化該藥。

       SEA-CD70是一款靶向CD70的非巖藻糖基化單抗，目前正在開(kāi)展1期臨床試驗，評估其針對MDS和AML患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)以及抗腫瘤活性。2019年11月，百濟神州獲得在亞洲（除日本）以及部分其他地區開(kāi)發(fā)SEA-CD70的權利。

       SEA-TGT是一款靶向TIGIT的單克隆抗體，單藥或與抗PD-1抗體聯(lián)用均表現出抗腫瘤活性和治療效果。SGN-B6A是一款靶向整合素β的新型ADC藥物，已在針對非小細胞肺癌的臨床前研究中顯示出廣泛的抗腫瘤活性，并在整合素β高表達模型中顯示出最 佳反應。SGN-STNV是一款靶向Sialyl Thomsen-nouveau（STn）的ADC藥物，STn是一種腫瘤相關(guān)的碳水化合物抗原（TACA），在多種癌癥如乳腺癌、卵巢癌和結腸癌中過(guò)度表達。早期實(shí)體瘤研究模型顯示GN-STNV具有與其他類(lèi)似ADC藥物相當的抗腫瘤活性。

       Seagen是ADC藥物行業(yè)先行者，若收購成功將進(jìn)一步加強“宇宙第一大藥廠(chǎng)”輝瑞的地位。輝瑞憑借新冠藥物和疫 苗業(yè)務(wù)，2022年營(yíng)收首次千億美元。不過(guò)輝瑞并不是Seagen的首位追求者，2022年7月，默沙東曾與Seagen擬達成約400億美元的交易價(jià)格。