無(wú)菌工藝簡(jiǎn)單概括來(lái)說(shuō)就是要做好消除和阻隔外源性的污染，外源性的污染消除以后不會(huì )再出現，只會(huì )由其它的污染源帶入，比如說(shuō)無(wú)菌產(chǎn)品你把它滅菌后，處于密封狀態(tài)時(shí)它自己是不會(huì )再長(cháng)菌的，如果說(shuō)滅菌后又發(fā)現了微生物，一定是由于外源性因素重新污染了，所以說(shuō)產(chǎn)品它又染菌了。這就是我們的無(wú)菌生產(chǎn)工藝一定人做好的兩件事情，一個(gè)就是要消除產(chǎn)品本身的微生物負荷，把它由一個(gè)有菌的狀態(tài)，通過(guò)一些無(wú)菌工藝，將產(chǎn)品轉變成無(wú)菌的狀態(tài)，另一個(gè)工作就是要保持產(chǎn)品的無(wú)菌狀態(tài)，無(wú)菌生產(chǎn)工藝最終就是要解決好這兩方面的問(wèn)題，控制滅菌產(chǎn)微生物負荷和選擇合適的除菌方法。當然對于無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程的控制是非常重要的，無(wú)菌工藝的核心就是生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)中微生物可能會(huì )從任何過(guò)程引入，人、機、料、法、環(huán)、測都會(huì )引入。但生產(chǎn)的產(chǎn)品我們不可能都進(jìn)行檢驗，當檢驗的產(chǎn)品微生物測試的結果是合格的，我們只能說(shuō)樣品的無(wú)菌水平是合格，并不能絕 對的說(shuō)，整批產(chǎn)品都是無(wú)菌的，除非把所有的產(chǎn)品都檢測了，當然所有產(chǎn)品都檢測了，也就失去了生產(chǎn)的意義，此時(shí)無(wú)菌工藝模擬就是一種證明我們無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程對于微生物控制是否有效的一種手段。
無(wú)菌工藝模擬灌裝驗證是采用微生物培養基替代產(chǎn)品對無(wú)菌工藝進(jìn)行評估的驗證技術(shù)。無(wú)菌工藝模擬灌裝驗證通常需要將培養基暴露于設備、容器密封系統的表面和關(guān)鍵環(huán)境條件中，并模擬實(shí)際生產(chǎn)完成工藝操作。然后將裝有培養基的密閉容器進(jìn)行培養以檢查微生物的生長(cháng)，并對結果進(jìn)行評價(jià)，借以確定實(shí)際生產(chǎn)中產(chǎn)品被污染的概率。
關(guān)鍵要素一：無(wú)菌工藝模擬灌裝驗證次數和頻率，新生產(chǎn)線(xiàn)在投產(chǎn)之前要做初始驗證，每班次應連續進(jìn)行3次合格試驗，試驗通過(guò)后該生產(chǎn)線(xiàn)才能投入使用。對于一臺灌裝機對應多臺同型號凍干機的情況，應選取最差條件進(jìn)行驗證，選擇策略為選取生產(chǎn)線(xiàn)最遠端凍干機連續驗證三批，剩余凍干機至少各驗證一批；再次驗證時(shí)每臺凍干機各驗證一批。初始驗證后，每條生產(chǎn)線(xiàn)每班次半年進(jìn)行1次，每次至少1批。
對經(jīng)評估可能影響產(chǎn)品無(wú)菌性的變更，如空氣凈化系統和設備的改進(jìn)、生產(chǎn)工藝重大變動(dòng)、生產(chǎn)線(xiàn)配置及人員重大變動(dòng)等，應當通過(guò)至少一批再驗證對工藝無(wú)菌保證能力進(jìn)行評估。
關(guān)鍵要素二：無(wú)菌工藝模擬條件及要求，選擇模擬生產(chǎn)的最差工藝條件，例如在準備階段將物料、灌裝部件、待灌裝的小瓶、膠塞、儲液罐、凍干機和無(wú)菌過(guò)濾器按照工藝要求在無(wú)菌條件下保存到被允許的最長(cháng)時(shí)間。灌裝時(shí)在關(guān)鍵區域保留最多的人員等等。模擬灌裝期間應模擬所有類(lèi)型和規定數量的干預，應包含但不限于上次模擬灌裝到本次模擬灌裝期間出現的所有異常情況。
關(guān)鍵要素三：灌裝參數和數量灌裝速度，灌裝時(shí)應選用所有品種中最大的瓶口容器，采用工藝允許的最慢灌裝速度。采用最小的瓶口容器，采用工藝允許的最快灌裝速度。灌裝體積：粉針灌裝工藝，粉末體積考慮分裝設備調節粉末重量范圍，及溶于培養基溶液。溶液量需足以涂在容器的內表面并有足夠的氧氣支持微生物生長(cháng)，灌裝量應能達到容器體積的1/3~1/2。
液體灌裝工藝：溶液量需足以涂在容器的內表面并有足夠的氧氣支持微生物生長(cháng)，灌裝量應能達到容器體積的1/3~1/2。使用氮氣保護產(chǎn)品的生產(chǎn)線(xiàn)：無(wú)菌工藝模擬應進(jìn)行充氮保護模擬操作。
運行持續時(shí)間：通常不少于一個(gè)完整批的實(shí)際生產(chǎn)操作時(shí)間。無(wú)菌工藝模擬灌裝驗證需要模擬整個(gè)工藝過(guò)程，包括從部件、材料的滅菌準備，一直到完成灌裝和容器密封的整個(gè)過(guò)程。
灌裝批次量：不得低于10000瓶，對于批量≤10000瓶的產(chǎn)品生產(chǎn)線(xiàn)，可采用不低于批量的模擬灌裝量。
關(guān)鍵要素四：培養基準備，培養基選擇：根據實(shí)際的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)環(huán)境選擇適用于大多數微生物生長(cháng)的胰蛋白胨大豆肉湯（非無(wú)菌培養基）3%溶液作為模擬介質(zhì)。粉針制劑產(chǎn)品選用PEG8000和胰蛋白胨大豆肉湯（無(wú)菌培養基）3%溶液作為模擬介質(zhì)。但當產(chǎn)品無(wú)菌檢測中發(fā)現厭氧菌時(shí)，應考慮選擇硫乙醇酸鹽培養基來(lái)代替胰蛋白胨大豆肉湯培養基。
無(wú)菌工藝模擬操作，按照標準操作規程進(jìn)行物料傳遞、部件滅菌、人員進(jìn)出、設備操作和清潔。對注射用水過(guò)濾器、壓縮空氣過(guò)濾器、料液過(guò)濾器在無(wú)菌工藝模擬灌裝驗證試驗前進(jìn)行完整性測試。
干擾無(wú)菌工藝模擬灌裝驗證試驗應當盡可能模擬常規的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無(wú)菌結果有風(fēng)險的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現的各種干擾。
關(guān)鍵要素五：樣品收集與培養，灌裝樣品的標識，按分裝時(shí)間順序把灌裝后的密封好的樣品按照時(shí)間段順序標記，分裝時(shí)間，日期，以助于無(wú)菌工藝模擬發(fā)現陽(yáng)性時(shí)的追蹤調查，識別可能的根本原因。如因操作不當或儲存不當而導致培養基密封性缺陷的，且有批準的操作規程規定可以進(jìn)行剔除報廢的產(chǎn)品才可以丟棄，丟棄的樣品應記錄數量和原因后剔除。
灌裝樣品培養，扎蓋后搖晃小瓶并確保所有的模擬物料溶解，且內表面被培養基接觸。要做到全部灌裝樣品培養、檢查， 5℃培養7天，然后倒置，在30～35℃培養7天，7天和14天時(shí)檢查全部樣品的微生物生長(cháng)情況。若發(fā)現污染應注明批號和標記，同時(shí)檢查密封情況。若有破損注明原因。污染的樣品應做微生物鑒別，鑒別到種。灌裝樣品培養結束后，隨機取出140支，進(jìn)行靈敏度試驗。
環(huán)境監測：環(huán)境條件應滿(mǎn)足生產(chǎn)操作的實(shí)際條件，并按照日常環(huán)境監測要求進(jìn)行環(huán)境監測。
關(guān)鍵要素六：可接受標準及偏差糾正措施，若模擬灌裝失敗，則進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程調查，進(jìn)行風(fēng)險評估并采取措施，但不僅限于：
生產(chǎn)環(huán)境沉降菌、懸浮粒子、浮游菌監測情況；
人員、設備污染監測情況；
操作間、層流壓差情況；
所用物料微生物、清洗、滅菌情況；
操作人員的操作方法、培訓情況；
模擬灌裝過(guò)程中的異常情況及處理情況；
設備、零部件清洗、滅菌情況；
生產(chǎn)過(guò)程中的貯存情況、時(shí)限是否符合要求；
生產(chǎn)前后過(guò)濾器的完整性測試情況。
作者簡(jiǎn)介：@A001，一名走在制藥路上的小奮青，從事制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理，扎根現場(chǎng)十二年，質(zhì)量體系的踐行者與監督者。
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