IL-36R屬于IL-1受體家族，又稱(chēng)為IL-1R6或IL-1Rrp2，作為一種跨膜蛋白，主要表達在皮膚中，以及食道、甲狀腺、唾液腺、扁桃體等組織中，主要的表達細胞類(lèi)型包括上皮細胞、角質(zhì)細胞、人單核細胞、巨噬細胞和樹(shù)突狀細胞等。
已發(fā)現的IL-36R配體包括IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Ra、IL-38，其中IL-36(α、β或γ)與細胞膜上IL-36R結合后使之活化，進(jìn)一步招募細胞膜上的游離輔助受體（IL-1RAcP），形成三聚體信號傳導復合物，激活下游的NF-kβ和NMPK信號通路，啟動(dòng)炎癥因子、趨化因子的轉錄，促進(jìn)炎癥反應和免疫應答；而IL-36Ra與IL-36(α、β或γ)競爭性結合IL-36R，使之無(wú)法與IL-1RAcP形成信號傳導復合物，阻斷下游信號通路的激活。
目前，IL-36R已成為治療許多上皮介導的炎癥性疾病的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)，如銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、炎癥性腸病、哮喘和慢性阻塞性肺疾病。據不完全統計，全球藥企已研發(fā)出多款I(lǐng)L-36R靶向藥，詳見(jiàn)下表。其中Spesolimab進(jìn)展最快，已在國內外的遞交治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）的上市申請。HB0043是一款I(lǐng)L-36R/IL-17雙靶向藥物。
♦ Spesolimab 是一款新型人源化選擇性抗體，可阻斷IL-36R的激活。其治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）的全球關(guān)鍵性II期臨床研究關(guān)鍵結果顯示：54%的患者經(jīng)spesolimab治療1周可達到皮膚無(wú)可見(jiàn)膿皰；43%的患者經(jīng)spesolimab治療1周可達到皮膚癥狀清除或接近清除。同時(shí)在為期12周的研究期間，spesolimab的常見(jiàn)的不良事件主要是發(fā)熱和輕至中度感染，且安全性數據是可以接受的。目前，Spesolimab治療GPP的上市申請正在歐洲、美國和中國接受審查。
♦ Imsidolimab是AnaptysBio自主管線(xiàn)中第一個(gè)產(chǎn)品，被開(kāi)發(fā)用于治療膿皰型銀屑病、痤瘡、化膿性汗腺炎等疾病。其治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病的III期臨床數據顯示：參與試驗的8名泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者中有6名達到臨床主要終點(diǎn)，在使用imsidolimab第8天時(shí)皮膚膿皰迅速改善80%。使用imsidolimab第29天，泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者皮膚達到94%的清除率，75%泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者達到CGI（臨床療效總評量表）得分主要終點(diǎn)，mJDA-SI與基線(xiàn)相比降低54%。遺憾的是，Imsidolimab治療中至重度掌跖膿皰病的POPLAR 研究和治療中至重度痤瘡的 ACORN 研究先后失利，曾一度導致公司股價(jià)下跌。
♦ HB0034是IgG1型靶向IL-36R的人源化單克隆抗體，對 IL-36R 具有高親和力，能特異性結合IL-36R，阻斷IL-36炎癥通路信號。臨床前研究證明HB0034具有顯著(zhù)抑制咪喹莫特（IMQ）誘導的食蟹猴皮膚紅斑、皮屑及增厚的銀屑病樣癥狀，說(shuō)明其在體內具有較強的生物學(xué)活性。同時(shí)，通過(guò)對 Fc 段進(jìn)行改造，在一定程度上減弱甚至消除了HB0034的ADCC和CDC功能，安全耐受性良好，具有作為抗炎制劑進(jìn)行開(kāi)發(fā)的極大潛質(zhì)。
泛發(fā)性膿皰型銀屑病(GPP) 是銀屑病中最嚴重的亞型，臨床表現為紅斑基礎上急性發(fā)作密集的針尖至粟粒大小的淺在性無(wú)菌性膿皰，或融合形成片狀膿湖，同時(shí)伴有發(fā)熱、肌痛、白細胞增多等中毒癥狀，病情常反復呈周期性發(fā)作。然而，目前GPP治療缺乏統一方案，已上市的靶向生物制品雖能成功治療GPP，但歐美至今尚未批準針對GPP 的靶向藥物。IL-36R靶向藥的出現有望給GPP患者帶來(lái)新希望，勃林格殷格翰（BI）的Spesolimab 預計有望率先出線(xiàn)。
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