幾天前，羅氏公布第一季度財報的同時(shí)，透露其口服SERD（選擇性雌激素受體降解劑）Giredestrant在acelERA試驗中未能達到改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。
acelERA試驗是一項隨機、開(kāi)放標簽、多中心II期臨床研究。共納入303例晚期ER+/HER2-乳腺癌患者，既往接受過(guò)≥2線(xiàn)治療（必須包括內分泌治療）。受試者分別接受Giredestrant或氟維司群或芳香化酶抑制劑作為二線(xiàn)或三線(xiàn)治療。
結果顯示，Giredestrant未能超過(guò)醫生選擇的內分泌單藥治療所達到的無(wú)進(jìn)展生存期，導致該研究錯過(guò)了主要終點(diǎn)。具體試驗結果將在今年的醫學(xué)會(huì )議上公布。
SERD市場(chǎng)空間巨大
在雌激素受體（ER）陽(yáng)性、人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性的乳腺癌中，雌激素與其受體ER結合后，受體經(jīng)歷構象變化，形成二聚體；二聚體能夠進(jìn)入細胞核，并與靶基因啟動(dòng)子中的雌激素應答元件（ERE）結合從而啟動(dòng)基因轉錄，并促進(jìn)細胞增殖。SERD可以與雌激素競爭結合ER，一方面可以阻止ER二聚體與靶基因ERE的結合，另一方面SERD和ER結合形成不同的二聚體構象，從而被細胞內蛋白降解系統的泛素酶識別，加速ER蛋白的降解，降低了細胞內ER的濃度。
由于SERD在ER+/HER2乳腺癌治療中被廣泛使用，而該種類(lèi)占據乳腺癌絕大部分，僅在美國患者比例就高達70%。由此形成了一個(gè)獨特的細分市場(chǎng)，華爾街預計其規模至少在20-30億美元以上。
中國 SERD 靶向藥市場(chǎng)規模增長(cháng)迅速，從 2015 年的 0.6 億元增長(cháng)到 2019 年 的 6.8 億元，期間復合年增長(cháng)率為 82.3%。預期未來(lái)中國 SERD 靶向藥市場(chǎng)規模會(huì )持續擴大，預計在 2024 年達到 16 億元，并在 2030 年達到 83 億元。
口服SERD需求迫切，但研發(fā)難度大
目前，由阿斯利康研發(fā)的氟維司群（fulvestrant）是全球范圍內唯一獲批上市的 SERD 靶向藥。該藥物于2002年在美國獲批，2010 年在中國獲批，通常是作為芳香化酶抑制劑（AI）治療無(wú)效后的二線(xiàn)治療。2017年，氟維司群降價(jià)43%進(jìn)入醫保，放量顯著(zhù)。
根據公開(kāi)數據，氟維司群可將達到總生存期5年的晚期乳腺癌患者的比例，由22.5%提升至50%，是目前晚期乳腺癌內分泌治療的一線(xiàn)藥物。?
然而其肌肉注射的給藥方式和低生物利用度限制了其在臨床上的使用。因此，開(kāi)發(fā)具有良好效力的口服SERD，迫在眉睫。
制藥巨頭連續折戟口服SERD
除了上文提到的羅氏口服SERD Giredestrant未達到改善PFS的主要終點(diǎn)外，賽諾菲也遇到了類(lèi)似情況。
今年的3月14日，賽諾菲宣布其口服SERD Amcenestrant 用于激素治療后進(jìn)展的局部晚期或轉移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者的II期臨床AMEERA-3 研究未能達到PFS主要終點(diǎn)。
AMERA-3 是一項隨機、開(kāi)放標簽的II期試驗，在 ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者中評估Amcenestrant 作為單一療法的療效和安全性，并與醫生選擇的單藥內分泌治療進(jìn)行比較。AMEERA-3 的主要終點(diǎn)是確定與內分泌單藥治療相比，Amcenestrant是否改善了PFS。
研究的次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、客觀(guān)緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、臨床獲益率（CBR）、緩解持續時(shí)間（DoR）以及安全性和生活質(zhì)量評估。
賽諾菲表示，雖然對研究結果感到失望，但將會(huì )繼續評估來(lái)自 AMEERA-3 試驗的數據，并與研究人員合作發(fā)布完整結果。正在進(jìn)行的Amcenestrant 臨床試驗將按計劃繼續進(jìn)行，包括AMERA-5和AMERA-6。
無(wú)獨有偶，2021年10月，Radius Health公司宣布其口服SERD藥物Elacestrant在III期臨床試驗中，達到了兩個(gè)主要終點(diǎn)。這讓Elacestrant成為首 個(gè)在關(guān)鍵試驗中證明比氟維司群療效更高的口服SERD藥物。?
然而在2021年12月公布具體數據時(shí)，情況卻非常不理想。全人群中，盡管Elacestrant在總體人群中將疾病進(jìn)展或者死亡風(fēng)險降低了30%，中位PFS卻僅獲益0.9月。此外Elacestrant的生物利用度僅為10%，幾乎不能透過(guò)血腦屏障。
雖然口服SERD研發(fā)難度大，失敗率高，但是鑒于其龐大的市場(chǎng)前景，入局者多。除以上三款外，目前進(jìn)展較快的還有禮來(lái)的LY3484356，阿斯利康的AZD9833以及國內益方生物的D-0502等。
目前對于ER+/HER2-乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，已有成熟的療法，未來(lái)口服SERD要想在市場(chǎng)突圍，不僅要在療效上超越傳統治療藥物，還要面對來(lái)自氟維司群仿制藥的低價(jià)圍攻。因此口服SERD的未來(lái)仍充滿(mǎn)不確定性，再加上近期臨床試驗的接連折戟，給該領(lǐng)域的前景蒙上一層陰影。
參考資料：
1.Weeks after Sanofi flop, Roche's rival breast cancer drug flunks phase 2 test.
2.https://www.sanofi.com/en/science-and-innovation/clinical-trials-and-results/phases.
3.https://www.astrazeneca.com/r-d.html.
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