4月11日，CDE官網(wǎng)顯示，博生吉醫藥科技（蘇州）有限公司1類(lèi)新藥「TAA06注射液」的臨床試驗申請獲受理。據公開(kāi)資料，TAA06是博生吉自主開(kāi)發(fā)的一款B7-H3靶向CAR-T療法，今年3月被FDA授予治療神經(jīng)母細胞瘤的孤兒藥資格。
B7-H3（CD276）是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員，在膀胱癌、前列腺癌和黑色素瘤等多種實(shí)體瘤中過(guò)表達，但在正常組織中表達有限。B7-H3發(fā)現早期主要被證明作為共刺激受體，促進(jìn)CD4+和CD8+T細胞的增殖，誘導細胞**T細胞，并在T細胞受體信號傳導的情況下選擇性地刺激干擾素γ(IFN-γ)而產(chǎn)生免疫刺激功能。隨著(zhù)研究的深入，更多證據表明B7-H3在免疫細胞中主要發(fā)揮共抑制作用，有利于腫瘤細胞逃避免疫監視。因此，B7-H3的過(guò)度表達與腫瘤患者的不良預后以及體外模型中腫瘤的侵襲和轉移潛力有關(guān)。
B7-H3是目前新興的一個(gè)免疫治療靶點(diǎn)。其中Y-mAbs Therapeutics的omburtamab進(jìn)展最快，4月初已重新向FDA遞交了用于治療兒童中樞神經(jīng)系統/軟腦膜轉移的神經(jīng)母細胞瘤的BLA。omburtamab是一種**核素碘131標記的B7-H3靶向單抗，靶向實(shí)體腫瘤中表達B7-H3的細胞，并結合到B7-H3分子上的生物功能的關(guān)鍵區域——FG環(huán)依賴(lài)型構象。2020年12月，賽生藥業(yè)與Y-mAbs Therapeutics達成協(xié)議，獲得該藥和GD2靶向單抗Danyelza（naxitamab-gqgk）在大中華區（中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣）的獨家合作開(kāi)發(fā)、注冊和商業(yè)化權利。而且，Y-mAbs Therapeutics還開(kāi)發(fā)了用镥-177**標記的177Lu-omburtamab-DTPA，該藥被開(kāi)發(fā)用于治療復發(fā)性或難治性髓母細胞瘤的兒童患者，以及陽(yáng)性中樞神經(jīng)系統腫瘤或軟腦膜轉移的成年患者，其中髓母細胞瘤適應癥被FDA授予罕見(jiàn)兒科疾病認定（RPDD）。
此外，MacroGenics開(kāi)發(fā)的B7-H3靶向單抗enoblituzumab也進(jìn)展較快，目前處于2期臨床。該藥是一款經(jīng)過(guò)免疫優(yōu)化的抗B7-H3單抗，結合了MacroGenics公司獨家的Fc優(yōu)化技術(shù)平臺，具有獨特的抗體優(yōu)勢和治療潛力。已公布的enoblituzumab針對難治性實(shí)體瘤的1期臨床試驗中期分析結果顯示：該藥可耐受高達15mg/kg，沒(méi)有最大耐受劑量(MTD)及劑量限制性**(DLT)。2019年7月，天境生物與MacroGenics達成協(xié)議，獲得該藥在在大中華區（中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣）的獨家開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的權利。
除了單抗，藥企圍繞B7-H3靶點(diǎn)還開(kāi)發(fā)出了雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、CAR-T療法，詳見(jiàn)下表。
?ATG-027是德琪醫藥自主研發(fā)的一款B7H3和PD-L1靶向雙特異性抗體，被開(kāi)發(fā)用于治療血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤。
?DS-7300是第一三共利用其專(zhuān)有的DXd技術(shù)開(kāi)發(fā)的一款ADC，由一種人源化抗B7-H3單克隆抗體和一種新的拓撲異構酶I抑制劑通過(guò)四肽鏈接子偶聯(lián)而成。臨床前研究顯示：該藥在表達B7-H3的腫瘤中顯示出活性，并且活性與靶標表達水平相關(guān)。2021年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )上公布的1/2期臨床試驗數據顯示：在包括轉移性去勢抵抗前列腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、食管鱗狀細胞癌和鱗狀非小細胞肺癌在內的一系列實(shí)體瘤患者（n=70）的臨床試驗中，15例患者達到部分緩解(PR)，其中10為確證的PR，5例為待確證的PR。
?MGC018是一款B7-H3靶向ADC，能夠將DNA烷基化劑杜卡霉素（duocarmycin）遞送到表達B7-H3的腫瘤細胞中，杜卡霉素能夠破壞分裂細胞和非分裂細胞的DNA，導致細胞死亡。2021 ASCO年會(huì )上公布的1期劑量遞增臨床試驗結果顯示：該藥顯示出初步的抗腫瘤活性，尤其在晚期轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中療效優(yōu)異。
?ABBV-155（mirzotamab clezutoclax）是一款B7-H3靶向ADC，其載荷是促進(jìn)細胞凋亡的BCL-XL抑制劑。
整體來(lái)看，目前B7-H3靶向藥的競爭并不十分激烈，在研藥物類(lèi)型相對來(lái)說(shuō)比較多元化，大多處于初期階段，適應癥還在不斷探索中。而且，我國藥企也在積極探索B7-H3靶向藥領(lǐng)域，除了自主研發(fā)，還從國外藥企引進(jìn)。期待全球首 款B7-H3靶向藥omburtamab可以早日出線(xiàn)，給競爭企業(yè)帶來(lái)更大的研發(fā)動(dòng)力。
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