目前我國新藥研發(fā)迎來(lái)了黃金發(fā)展時(shí)期，創(chuàng )新藥和仿制藥研發(fā)公司如雨后春筍般地出現。許多新成立的醫藥企業(yè)也投入了巨資在做創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)，藥物的研發(fā)工作就好像農民伯伯種植莊稼一樣，要想獲得豐收，種子的好壞起著(zhù)相當重要的作用，選擇好種子為未來(lái)的豐收打好基礎，所以在播種前會(huì )對種子進(jìn)行一個(gè)篩選，同樣道理我們在做創(chuàng )新藥和仿制藥研發(fā)的時(shí)候，在做到新藥的臨床前，需要盡對藥物的安全性、有效性和穩定性三個(gè)方面評估該新藥，因為對于歷年來(lái)新藥失敗的原因進(jìn)行分析、歸納和總結，發(fā)現在動(dòng)物毒理研究失敗的比例占比較高，據統計因毒理研究導致研發(fā)失敗的比例約為20%，也就是說(shuō)5個(gè)失敗的新藥中就有一個(gè)是因為安全性的問(wèn)題而中止了開(kāi)發(fā)，所以說(shuō)如果我們能夠快速的獲理，在研新藥的毒理學(xué)數據，一旦數據的安全性不能通過(guò)，可以及時(shí)的中止API的GMP生產(chǎn)及制劑的相關(guān)研究，甚至藥效的試驗，達到快速的止損，節約時(shí)間和資金。
我們都知道新藥早上市一天，它的價(jià)值就會(huì )更大，反之拖延一天，無(wú)形中也就損失了金錢(qián)、市場(chǎng)，因為first in class的銷(xiāo)售收入是遠高于me too 的收入的，同靶點(diǎn)的新藥和仿制藥的銷(xiāo)售收相差幾倍甚至幾十倍，要想在竟爭激烈的市場(chǎng)上殺出重圍，我們應盡可能縮短研發(fā)周期，盡快完成藥物的安全性、有效性和穩定性方面的研究。因此快速獲得在研藥物的毒理研究數據的意義重大。毒理批數據是我們在IND申報的關(guān)鍵批次，是要寫(xiě)入到申報資料中去的，也是以后核查的重點(diǎn)，所以說(shuō)前期制備的毒理批藥品的試驗數據就顯得非常重要。
首先我們來(lái)看一看藥物毒理學(xué)研究相關(guān)法規的要求，首先要關(guān)注的第一個(gè)法規是NMPA《藥物重復給藥**研究技術(shù)指導原則》，這里面要關(guān)注的關(guān)鍵詞中受試藥物應采用工藝相對穩定、純度和雜質(zhì)含量穩定，臨床試驗擬用樣品或上市樣品質(zhì)量和安全性保持較穩定的樣品，在藥物研發(fā)過(guò)程中，若受試物的工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應進(jìn)行相應的安全性試驗。
第二法規是《化學(xué)藥品創(chuàng )新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求》在這里的關(guān)鍵點(diǎn)是，在I期臨床試驗申請如果研究資料符合要求通常可快速開(kāi)展臨床試驗，建議申報I期臨床試驗時(shí)（特別是涉及復雜的原料藥和制劑、復雜的給藥途徑、藥械組合產(chǎn)品時(shí)）在擬定的臨床樣品制備地點(diǎn)至少完成一批樣品的制備，并提供相關(guān)的試制信息、檢驗報告。
是否可以開(kāi)展臨床依據的是毒理研究給出的安全性數據，毒理研究是新藥從動(dòng)物研究到人體研究的橋梁，總之大家要記住一句話(huà)，就是臨床批的樣品雜質(zhì)水平不能超過(guò)毒理批。
關(guān)于毒理批的生產(chǎn)工藝，可以從兩點(diǎn)著(zhù)手，第一個(gè)是合成路線(xiàn)的確定，第二個(gè)就是關(guān)于工藝的穩定性，我們需要從純度、雜質(zhì)水平、基因毒雜質(zhì)、溶殘、元素雜質(zhì)、鹽型晶型、粒徑等方面進(jìn)行研究，最后就是對原始文件記錄、數據等方面的要求，這些文件資料不能有任何的虛假，要符合現有的法規要求。
制備正式的毒理批，我們是如何確定它的工藝呢，首先想到的是用既定的工藝制備純品用于毒理實(shí)驗的研究，這樣最 大的缺點(diǎn)就是特定的一個(gè)或多個(gè)雜質(zhì)無(wú)法在完成毒理研究后獲得相關(guān)的安全性數據，不能為以后的大生產(chǎn)的質(zhì)量標準的制定提供依據，還有一些研究人員認為用既定的工藝制備粗品，用于毒理試驗的研究，這樣做的缺點(diǎn)是雜質(zhì)太多，一旦毒理研究失敗、出現異常，那么API的安全性就無(wú)法評估，無(wú)法做IND的申報，需要重新做毒理試驗，會(huì )浪費大量的時(shí)間和精力。
那么有沒(méi)有一種方法能夠克服以上兩種缺點(diǎn)呢，我們借助于質(zhì)量源于設計(QBD)的理念，來(lái)進(jìn)行定義，QBD的原定義是預先設定目標為起始，基于可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理，強調對產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程的理解，達到對工藝的控制，結合制備毒理批的實(shí)際情況，我們可以把QBD理解為所有的雜質(zhì)包括原料、工藝和降解雜質(zhì)，結合實(shí)際的工藝進(jìn)行評估，設定好我們的毒理試驗產(chǎn)品的質(zhì)量要求，通過(guò)對原料和試劑的選擇、工藝的優(yōu)化和過(guò)程控制、質(zhì)量風(fēng)險的管控，確定制備毒理批的工藝。第二點(diǎn)是強調對工藝過(guò)程控制，工藝過(guò)程參數一經(jīng)確定要嚴格執行。第三點(diǎn)是對質(zhì)量風(fēng)險的管控。它的不同點(diǎn)在于毒理批的工藝參數和質(zhì)量保證一般都是基于其上限制定的，因為毒理研究不僅僅是API的安全性研究，還要對API中含有雜質(zhì)進(jìn)行一些安全方面的研究，所以說(shuō)毒理批的雜質(zhì)水平是如果高于我們后期的GMP大生產(chǎn)的，在后期大生產(chǎn)時(shí)雜質(zhì)水平低了，我們最終的產(chǎn)品質(zhì)量才能保證。
合成路線(xiàn)的評估，安全責任重于泰山，所以評價(jià)一個(gè)合成路線(xiàn)首要是從安全性的基本點(diǎn)入手，特別是我們做新藥工藝的反應和中間體的安全總是未知的，所以在評價(jià)路線(xiàn)時(shí)要把安全放在首位，做創(chuàng )新藥的目的是能夠上市，保障人體健康，這就需要藥品能夠量產(chǎn)的前提。
合成路線(xiàn)確定了，我們選擇申報的起始原料時(shí)要注意符合ICH相關(guān)法規，第二個(gè)是原料藥質(zhì)量可控，這和我們選擇仿制藥起始原料是有區別的，仿制藥要求商業(yè)化，而我們在新藥研發(fā)這一塊目前是不做這方面的要求的，做CMC的科研工作者基本都知道做質(zhì)量研究整個(gè)過(guò)程中最重要的最關(guān)鍵的就是關(guān)于雜質(zhì)的研究，需要考察原料中間體的雜質(zhì)，需要對工藝和降解雜質(zhì)做研究，并且要評估關(guān)注元素雜質(zhì)和基礎**，在質(zhì)量研究過(guò)程中非常重要和關(guān)鍵，也是審評老師重點(diǎn)關(guān)注的。
藥物在動(dòng)物體內的暴露量直接關(guān)系到該藥物安全性的評價(jià)，所以說(shuō)我們在做CMC研究時(shí)就是密切關(guān)注藥物的鹽型晶型、粒徑以及相關(guān)的制備工藝，對于這些參數，臨床批次的要求是和毒理批要求要保持一致的。
雜質(zhì)研究到底是如何進(jìn)行的，雜質(zhì)研究基本上可以分為有機雜質(zhì)、無(wú)機雜質(zhì)、元素雜質(zhì)、溶劑殘留、基因毒雜質(zhì)，相關(guān)毒理學(xué)研究指導原則上都要求我們關(guān)注這些雜質(zhì)，研究這些雜質(zhì)，要弄清楚它們的來(lái)龍去脈，并且要制定相應的控制策略，以保證最終產(chǎn)品API的質(zhì)量不產(chǎn)生影響，那我們到底該如何去做呢，首先呢我們是要弄清楚原料和中間體都有那些雜質(zhì)，這些雜質(zhì)是否會(huì )對API的質(zhì)量產(chǎn)生影響，第二個(gè)是要關(guān)注中間體及API的重結晶效果，那些雜質(zhì)會(huì )有效的去除，那些雜質(zhì)去除的效果不好，并要評估其是否會(huì )影響API的質(zhì)量，第三個(gè)是關(guān)注重結晶母液，分析母液中的雜質(zhì)情況，進(jìn)一步評估雜質(zhì)對中間體和API產(chǎn)品質(zhì)量的影響，第四是從理論上反應機理上分析可能產(chǎn)生的一些雜質(zhì)，以及這些雜質(zhì)傳導性，這就是我們所說(shuō)的工藝雜質(zhì)，第五就是關(guān)注原料、中間體降解雜質(zhì)，分析原料和中間體降解雜質(zhì)的傳導性，由于A(yíng)PI的降解雜質(zhì)直接關(guān)系到其穩定性的研究，這也是API研究的重點(diǎn)。另外就是毒理批的工藝要相對成熟和穩定，因為后續的GMP生產(chǎn)工藝要和毒理學(xué)試驗拭的工藝是基本保持一致的。
從理論上為大家分析了制備毒理批的工藝，主要體現為路線(xiàn)的評估，起始原料的確定，工藝雜質(zhì)與鹽型粒很徑、基因型雜質(zhì)及其制備工藝等。只有做好這些研究，毒理批的工藝才能夠去確定。
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