日前，阿斯利康抗CD73單抗Oleclumab 在國內首次獲批臨床試驗，適應癥為：與度伐利尤單抗聯(lián)合治療經(jīng)根治性含鉑類(lèi)藥物同步放化療后未進(jìn)展的局部晚期（III期）、不可切除非小細胞肺癌（NSCLC）。
Oleclumab（MEDI9447）是MedImmune LLC（2007年被阿斯利康收購，2018年被并入阿斯利康全球生物制品研發(fā)部門(mén)）開(kāi)發(fā)的一款首創(chuàng )CD73靶向單抗，可選擇性結合并抑制CD73的活性，在多種惡性實(shí)體瘤中進(jìn)行II期臨床試驗。
2021年歐洲醫學(xué)腫瘤學(xué)會(huì )（ESMO）虛擬大會(huì )上公布的PD-L1單抗Imfinzi（度伐利尤單抗）治療肺癌大規模隨機COAST II期臨床試驗結果顯示：在接受同步放化療（CRT）后病情沒(méi)有進(jìn)展的不可切除性III期NSCLC患者中，與Imfinzi單藥治療相比，Oleclumab或抗NKG2A單克隆抗體monalizumab與Imfinzi聯(lián)合治療改善了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀(guān)緩解率（ORR）。
具體數據為：（1）中位隨訪(fǎng)11.5個(gè)月后，中期分析結果顯示，與Imfinzi單藥治療相比，Imfinzi+Oleclumab治療組將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了56%。（2）Imfinzi單藥治療組10個(gè)月PFS率為39.2%，Imfinzi+Oleclumab治療組10個(gè)月PFS率為64.8%。（3）與Imfinzi治療組相比，Imfinzi+Oleclumab治療組的ORR更高（30% vs 18%）。
除了Oleclumab，目前全球還有多款在研CD73靶向藥（詳見(jiàn)下表），其中大多CD73靶向藥為單抗。除用于治療實(shí)體瘤，部分CD73靶向藥還被開(kāi)發(fā)用于治療COVID-19以及特發(fā)性肺纖維化。
BMS-986179是BMS開(kāi)發(fā)一款I(lǐng)gG2亞型CD73單抗，2018年AACR年會(huì )上公布的I期臨床初步結果顯示：59名患者接受BMS-986179單藥或與Opdivo聯(lián)用治療，7名患者獲得部分緩解（PR），10名病情穩定（SD）。安全性方面，聯(lián)合療法的安全性與Opdivo單藥一致。
quemliclustat是Arcus研發(fā)的一種小分子CD73抑制劑，目前針對轉移性胰 腺-胰 腺導管腺癌適應癥處于I期階段。2021年11月，吉利德與Arcus就quemliclustat等幾款藥物行使選擇合作權。
尤萊利單抗是天境生物自主研發(fā)的一款CD73抗體，通過(guò)識別獨特的抗原表位完全抑制CD73的活性，降低腺苷生成從而解除其介導的免疫抑制，激發(fā)抗腫瘤活性。而且，尤萊利單抗以"內二聚體"的結合模式完全抑制CD73的活性，有望解決其它CD73抗體中常見(jiàn)的量效背離的"鉤狀效應"難題以提高成藥性。其和阿替利珠單抗聯(lián)用治療晚期癌癥的1期臨床數據顯示：尤萊利單抗具有良好的安全性、耐受性和初步療效信號。目前，尤萊利單抗正在美國進(jìn)行一項多中心、開(kāi)放標簽II期劑量擴展研究，旨在評估其與阿替利珠單抗聯(lián)用治療特定晚期或轉移性實(shí)體瘤患者的臨床療效及潛在生物標記物。
CPI-006是Corvus Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的一種CD72靶向人源化單克隆抗體，在臨床實(shí)驗中采用的用藥方案包括聯(lián)合A2aR拮抗劑、聯(lián)合PD-1抗體。臨床前研究顯示：該藥可調節免疫活性，導致淋巴細胞活化，誘導B細胞產(chǎn)生抗體并影響淋巴細胞運輸。除開(kāi)發(fā)用于治療腫瘤，CPI-006還被開(kāi)發(fā)用于治療COVID-19，其中在一項I期研究中，28例COVID-19中度住院高危患者接受CPI-006治療，沒(méi)有患者的疾病狀況進(jìn)展為需要機械通氣，出院時(shí)間中位數為3.5天。而且，參與者產(chǎn)生了針對SARS-CoV-2病毒多個(gè)靶標的高滴度多克隆抗體，這些抗體持續了數月之久，參與者體內的循環(huán)記憶B細胞的水平也得以增強。
BR101是博銳生物自主研發(fā)的一種CD73靶向全人源單抗，通過(guò)識別CD73獨特表位，非競爭性阻斷細胞膜和可溶性CD73的酶活性，降低腫瘤內腺苷生成，從而解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。而且，BR101可顯著(zhù)降低CD73在細胞膜表面的表達，即非酶活性介導功能。最新研究結果表明：BR101與PD-L1單抗等聯(lián)用時(shí)，在胰 腺癌、直腸癌及非小細胞肺癌治療中具有明顯的臨床活性。
AK119是康方生物自主研發(fā)的新型CD73單抗，可選擇抑制CD73外核苷酸酶活性，通過(guò)改造Fc段引入兩個(gè)氨基酸突變降低ADCC和CDC效應，被開(kāi)發(fā)用于治療COVID-19、特發(fā)性肺纖維化和胰 腺導管腺癌等實(shí)體瘤。在小鼠模型中，"AK-119＋AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）"聯(lián)合應用，協(xié)同增效，發(fā)揮抗腫瘤作用。
IBI325是一款CD73靶向人源化抗體。臨床前研究結果顯示：與同靶點(diǎn)藥物相比，IBI325可以完全抑制CD73分子的活性，并且無(wú)'鉤狀效應'，與信迪利單抗聯(lián)合使用在臨床前研究中顯示出良好的協(xié)同作用。今年2月，該藥在治療晚期實(shí)體瘤的1期臨床試驗中完成首例患者給藥。
HLX23是復宏漢霖自主研發(fā)的抗CD73創(chuàng )新型全人源IgG2單抗，擬用于晚期實(shí)體瘤，如黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌等。臨床前藥理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究及安全性評價(jià)顯示：HLX23可體外抑制CD73酶活性和促進(jìn)CD73內吞，體內可抑制腫瘤生長(cháng)，且具有良好的耐受性及安全性。2021年5月，該藥用于晚期實(shí)體瘤治療的臨床試驗申請獲FDA批準。
JAB-BX102是加科思藥業(yè)自主研發(fā)的一款CD73單抗。臨床前數據表明：JAB-BX102具有劑量活性?xún)?yōu)勢，有潛力使非小細胞肺癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤患者獲益。2021年6月，該藥在美國獲得FDA批準開(kāi)展I/IIa期臨床試驗。2021年10月，該藥在美國獲批臨床，計劃展開(kāi)評估其單藥和聯(lián)合派姆單抗（一款抗PD-1單抗）在成年晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性的I/IIa期臨床試驗。
CD73是由NT5E基因編碼的由523個(gè)氨基酸組成的多功能跨膜糖蛋白，是催化單磷酸腺苷（AMP）向腺苷轉化的限速酶，廣泛表達在基質(zhì)內皮細胞和腫瘤細胞表面，水解環(huán)境中的單磷酸腺苷脫去磷酸基團，在腫瘤環(huán)境內產(chǎn)生大量具有抑制免疫功能的腺苷分子。鑒于在腫瘤生長(cháng)和轉移中的關(guān)鍵作用，CD73已成為腫瘤免疫療法領(lǐng)域的前沿靶點(diǎn)之一。整體來(lái)看，目前CD73靶向藥大多處于臨床早期階段，多被開(kāi)發(fā)聯(lián)合其他免疫抑制劑如PD-1、PD-L1單抗用于治療實(shí)體瘤。期待隨著(zhù)企業(yè)的努力，CD73靶向藥可以成為我們人類(lèi)抗擊實(shí)體瘤的利器。
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