AAV基因療法LX101申報臨床，針對先天性黑蒙癥

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作者：憶來(lái)源：憶

2022-01-30

日前，上海朗昇生物科技有限公司1類(lèi)新藥「LX101注射液」的臨床試驗申請獲CDE受理。

LX101注射液

LX101是一款以AAV2為載體的基因療法，將正常功能的且編碼序列經(jīng)優(yōu)化的RPE65基因，導入體內視網(wǎng)膜細胞恢復視力。據悉，LX101表現出良好的安全性，且已在多位患者中見(jiàn)到視力提高的療效。

先天性黑蒙癥（LCA），又稱(chēng)遺傳性先天性視網(wǎng)膜病，是一類(lèi)因影響視網(wǎng)膜功能的幾個(gè)重要基因的功能喪失突變引起的遺傳性視網(wǎng)膜疾病，其中CEP290、CRB1、GUCY2D、RPE65四種基因突變最為常見(jiàn)。LCA是導致兒童失明的主要遺傳疾病，主要病理特征是患者眼睛后方用于感知光線(xiàn)和色彩的視網(wǎng)膜細胞的逐漸退化,癥狀包括眼球震顫、畏光、瞳孔散大且反應遲鈍、圓錐性角膜、極度的遠視等，大多患者在嬰兒期或兒童期就開(kāi)始出現嚴重的視力障礙，一般在30-40歲時(shí)會(huì )徹底失明。該病主要為常染色體隱性遺傳，據悉每10萬(wàn)新生兒中就有2-3人患有該病。

目前，全球已經(jīng)批準一款治療先天性黑蒙癥的基因療法，即諾華的Luxturna（voretigene neparvovec）。該療法利用經(jīng)重組DNA技術(shù)修飾過(guò)的腺相關(guān)病毒作為載體，將正常RPE65基因直接遞送至視網(wǎng)膜細胞，以幫助患者恢復視力（RPE65基因編碼一種視網(wǎng)膜上皮特異蛋白來(lái)幫助視網(wǎng)膜的感光細胞制造視紫紅質(zhì)這種光吸收所需要的色素，而視紫紅質(zhì)是將光線(xiàn)轉為電信號的關(guān)鍵分子，其缺乏會(huì )導致感光細胞退化，進(jìn)而使視覺(jué)功能喪失）。2017年12月，Luxturna被FDA批準用于治療雙等位基因RPE65突變導致的遺傳性視網(wǎng)膜病變（IRD）兒童和成人患者。

Luxturna由Spark Therapeutics開(kāi)發(fā)。2018年1月，諾華與Spark Therapeutics簽署許可協(xié)議，獲得該療法在美國以外市場(chǎng)的獨家權利，Spark Therapeutics保留該療法在美國市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。此外值得一提的是，Luxturna價(jià)格昂貴，每年85萬(wàn)美元左右。

此外，目前還有多款在研先天性黑蒙癥療法，詳見(jiàn)下表。

在研先天性黑蒙癥療法

?Sepofarsen是一款反義寡核苷酸療法，靶向CEP290基因中的p.Cys998X突變，用于治療Leber先天性黑蒙10型（LCA10）。該藥是一種短鏈RNA分子，通過(guò)與CEP290基因表達的mRNA前體結合，恢復mRNA的正常剪接，從而增加眼睛感光細胞中CEP290蛋白的表達。2019年8月，該藥被EMA授予治療LCA10的優(yōu)先審評資格。臨床研究顯示，玻璃體內注射Sepofarsen可以重建LCA患者成纖維細胞中的CEP290水平，并具有良好的耐受性和安全性。

?EDIT-101是一種基于CRISPR的實(shí)驗性藥物，將編碼Cas9核酸酶變體SaCas9的基因和兩個(gè)指導RNA（gRNA）裝進(jìn)AAV5載體中，通過(guò)視網(wǎng)膜下注射將基因編輯系統遞送到感光細胞中。gRNA指導的基因編輯可以消除或逆轉CEP290基因上的致病突變，從而改善感光細胞功能，為患者帶來(lái)臨床益處。其治療LCA10 1/2期臨床試驗的初步數據顯示：在兩名接受中等劑量治療的成人患者中發(fā)現支持臨床獲益的療效信號，且試驗未觀(guān)察到嚴重不良事件和劑量限制性**。

?OPGx-001旨在解決編碼lebercilin蛋白的LCA5基因突變。

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