bluebird bio基因療法Skysona有望于2022年獲FDA加速批準

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作者：憶來(lái)源：憶

2021-12-23

12月17日，bluebird bio宣布FDA已受理elivaldogene autotemcel用于治療18歲以下腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良 (CALD)患者的BLA，同時(shí)授予該申請優(yōu)先審查資格，PDUFA日期為2022年6月17日。

bluebird bio

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良（ALD），又稱(chēng)X-連鎖隱性遺傳的Schilder病，主要影響男性，是由于X染色體長(cháng)臂上的ABCD1基因缺陷，導致患者細胞中的過(guò)氧化物酶小體異常，無(wú)法代謝飽和極長(cháng)鏈脂肪酸（VLCFA），使其堆積在大腦白質(zhì)和腎上腺皮質(zhì)和血漿中，侵害腦神經(jīng)系統的保護層——髓鞘質(zhì)，妨礙神經(jīng)傳導作用，腎上腺功能減退。腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良 (CALD)是ALD中最嚴重的一種，大約40%的ALD男童患者會(huì )發(fā)展為CALD，據統計全球大約每21000名男性新生兒中就有1名被診斷為CALD。CALD是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，癥狀通常發(fā)生于兒童時(shí)期（中位年齡為7歲），可迅速導致進(jìn)行性、不可逆的神經(jīng)功能喪失和死亡。

目前，CALD唯一的治療選擇是同種異體造血干細胞移植（allo-HSCT）。allo-HSCT對于早期CALD患者有效，但卻存在移植失敗、移植物抗宿主病（GvHD）和機會(huì )性感染等潛在的并發(fā)癥。

elivaldogene autotemcel利用 Lenti-D慢病毒載體，在體外將ABCD1基因的功能性拷貝導入到患者自身的造血干細胞中，再輸回到患者體內產(chǎn)生ALD蛋白，從而促進(jìn)VLCFAs的分解。2021年7月，該藥在歐洲被批準用于治療年齡在18歲以下，攜帶ABCD1基因突變、沒(méi)有HLA匹配的同胞造血干細胞（HSC）供體可用的早期CALD患者，商品名為Skysona。

Skysona在歐洲獲批是基于關(guān)鍵性2/3期臨床研究ALD-102的數據。該研究主要療效終點(diǎn)是無(wú)主要功能障礙（MFD）生存期，90%（n=27/30）的患者達到第24個(gè)月無(wú)MFD的生存終點(diǎn)，且大多數患者的神經(jīng)功能得以維持。

此外，3期A(yíng)LD-104試驗也正在進(jìn)行中。所有完成ALD-102的患者，以及未來(lái)完成ALD-104的患者都將入組一項名為L(cháng)TF-304的長(cháng)期隨訪(fǎng)研究。在長(cháng)期隨訪(fǎng)中，Lenti-D顯示出對無(wú)MFD生存期的持久影響。大多數患者（n=26/27，96.3%）存活，并在研究末次隨訪(fǎng)期間維持無(wú)MFD狀態(tài)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為3.2年（38.6個(gè)月，13.4-82.7個(gè)月）。

此次elivaldogene autotemcel在美國的BLA也是基于上述數據。不過(guò)，今年8月，bluebird bio在Q2財報中提到，FDA再次暫停了elivaldogene autotemcel用于CALD的3期臨床研究。一份骨髓增生異常綜合征(MDS)疑似意外嚴重不良反應(SUSAR)的報告顯示，其使用的載體慢病毒Lenti-D的特定設計特征，可能是受試者患上MDS的促成因素。但仍期待未來(lái)elivaldogene autotemcel可以順利在美國獲批。

除了elivaldogene autotemcel，bluebird bio另外一款基因療法Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel）也已獲批上市。Zynteglo是一款使用BB305慢病毒載體(LVV)制造的一次性基因療法，BB305LVV是第三代自滅活LVV，包含一個(gè)細胞（非病毒）調控元件，僅在紅細胞譜系（RBC及其前體）中驅動(dòng)基因表達。2019年6月，該藥被EC有條件批準用于治療12歲及以上的非β0/β0基因型輸血依賴(lài)性β-地中海貧血患者。在美國，FDA于上個(gè)月受理Zynteglo用于治療β- 地中海貧血癥的BLA，并授予該申請優(yōu)先審查資格，PDUFA日期為 2022年5月20日。Zynteglo也是一種天價(jià)藥物，據悉其最新價(jià)格大約180萬(wàn)美元，是繼諾華脊髓性肌萎縮癥基因療法Zolgensma之后全球第二貴藥物。

值得一提的是，Zynteglo進(jìn)展并不順利，由于試驗中出現了急性髓細胞白血病(AML)的疑似意外嚴重不良反應,今年2月，bluebird bio宣布暫停1/2期研究HGB-206和3期研究HGB-210，并調查患者出現 AML 的原因，以確定是否與生產(chǎn)中使用的BB305慢病毒載體有關(guān)，同時(shí)終止Zynteglo的上市銷(xiāo)售。3月份，Bluebird Bio宣布經(jīng)數據分析其慢病毒載體BB305不太可能是AML的病因。但直到7月，Zynteglo才重新恢復在市銷(xiāo)售。

此外，bluebird bio還有一款治療鐮狀細胞病的基因療法——lovo-cel。該療法也是一款使用LVV的慢病毒基因療法，前身與beti-cel相同，均為候選產(chǎn)品LentiGlobin，其驗證性臨床研究HGB-210已經(jīng)達到3期階段。該療法治療鐮狀細胞病1/2期研究HGB-206的C組最新數據顯示：C組35名受試患者接受lovo-cel治療后，所有患者的中位總血紅蛋白較基線(xiàn)時(shí)的8.5g/dL上升，達到大于11g/dL。所有患者的鐮狀血紅蛋白（HbS）占總血紅蛋白的比例低于60%，基因治療衍生的非鐮狀血紅蛋白（HbA-T87Q）至少占比40%。同時(shí)，C組中患者的溶血標志物接近正常水平。安全性方面，研究者暫未報告任何移植物抗宿主病 (GvHD)、移植物失敗、可復制慢病毒或載體介導的插入性腫瘤等嚴重不良事件。

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