日前，CTI BioPharma Corp宣布FDA延長(cháng)了pacritinib用于治療伴有嚴重血小板減少癥（血小板計數＜50×10E9/升）的骨髓纖維化（MF）的新藥申請（NDA）審查期，PDUFA日期延長(cháng)至2022年2月28日。
骨髓纖維化（MF）是一種由于骨髓造血組織中膠原增生，其纖維組織嚴重地影響造血功能所引起的一種骨髓增生性疾病，表現為形成纖維瘢痕組織，可導致嚴重的血小板減少和貧血、虛弱、疲乏、與脾 臟和肝 臟的腫大包括原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）、真性紅細胞增多癥 (PV)后或原發(fā)性血小板增多癥（ET）后骨髓纖維化。
異基因造血干細胞移植是目前理論上唯一可能治愈MF的治療手段，但移植存在較高的并發(fā)癥和治療相關(guān)死亡率。此外，近幾十年來(lái)全球還批準了2款骨髓纖維化新藥，即諾華/Incyte公司的Jakafi（ruxolitinib，魯索替尼）和百時(shí)美施貴寶的Inrebic（fedratinib）。其中Jakafi是一款口服JAK1/JAK2抑制劑，2012年11月被FDA批準用于治療中高風(fēng)險MF，包括原發(fā)性MF、真性紅細胞增多癥后MF和原發(fā)性血小板增多癥后MF。Inrebic是一款選擇性JAK2抑制劑，2019年8月被FDA批準用于治療中危-2和高危原發(fā)性或繼發(fā)性（紅細胞增多癥后或原發(fā)性血小板增多癥后）骨髓纖維化成人患者。
重度血小板減少癥患者占接受MF治療患者的三分之一，總生存期僅為15個(gè)月。MF患者的血小板減少與內在疾病有關(guān)，但也被證明與Jakafi治療相關(guān)，這可能導致劑量減少，并因此可能會(huì )降低臨床益處。停用Jakafi治療的患者生存率進(jìn)一步降低，平均總生存期為7-14個(gè)月。目前，伴有嚴重血小板減少癥的MF患者的治療選擇有限，存在嚴重未滿(mǎn)足的醫療需求。
pacritinib是一款口服激酶抑制劑，對JAK2、IRAK1和CSF1R具有特異性，但對JAK1沒(méi)有特異性，具有治療MF、急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、慢性粒單核細胞白血病（CMML）和慢性淋巴細胞白血病（CLL）等疾病的潛力。2008年3月，該藥被FDA授予治療原發(fā)性骨髓纖維化（MF）、真性紅細胞增多癥后MF、原發(fā)性血小板增多癥后MF的孤兒藥資格（ODD）。2014年8月，該藥又被FDA授予快速通道資格，用于治療中危至高危MF患者，包括但不限于：伴有疾病相關(guān)血小板減少癥（血小板計數低）的患者、接受其他JAK2抑制劑治療經(jīng)歷治療期間出現的急性血小板減少癥的患者、對其他JAK2療法不耐受或癥狀控制不好（次優(yōu)管理）的患者。
2020年9月，CTI BioPharma Corp宣布基于3期研究PERSIST-1和PERSIST-2試驗以及2期研究PAC203的數據向FDA遞交pacritinib用于治療伴有嚴重血小板減少癥（血小板計數＜50×10的9次方/L）的骨髓纖維化（MF）患者的NDA。
PERSIST-1 研究共入組327名MF患者，結果顯示：第24周，Pacritinib 組 19%的患者達到脾 臟大小減少 35%以上的主要終點(diǎn)（Vs對照組的5%）。
PERSIST-2 研究共入組311名患有MF伴血小板減少癥患者，結果顯示：與可用療法相比，每天兩次Pacritinib 與更好的結果相關(guān)。在分配到每天兩次Pacritinib 的患者中，18% 患者脾 臟減少了 35% 或更多，而接受支持治療的患者中只有 3%。
PAC203 研究共入組348名患者，結果顯示：在每天兩次接受200mg Pacritinib 治療的 54 名患者中，有5名患者的脾 臟變小。在每天兩次服用 100 mg的55名中，有1人的脾 臟變小。在每天服用 100 毫克藥物的 52 名患者中，沒(méi)有看到脾 臟大小減少。
pacritinib由CTI BioPharma Corp和Baxter International聯(lián)合開(kāi)發(fā)，其中兩家企業(yè)共同負責該藥在美國市場(chǎng)的商業(yè)化，Baxter International擁有該藥在美國以外地區所有適應癥的獨家商業(yè)化權利。此次，pacritinib的NDA遭延期是因為公司后來(lái)遞交的額外數據被FDA認為是對該藥的NDA的重大修改。期待pacritinib歷經(jīng)波折后可以獲批上市，給伴有嚴重血小板減少癥（血小板計數＜50×10E9/升）的MF患者帶來(lái)新選擇。
此外，據公開(kāi)資料，目前還有多款藥物被開(kāi)發(fā)用于治療MF，如吉利德/Cytopia公司的momelotinib、Geron醫藥公司的imetelstat、Forbius公司的AVID200、百時(shí)美施貴寶/Acceleron制藥公司的Reblozyl（luspatercept）、德琪醫藥的塞利尼索（Selinexor）。
其中Momelotinib是一款口服小分子JAK1/2和激活素a受體I型（ACVR1）抑制劑。AVID200是TGFβ1&3的一種亞型選擇性和高效抑制劑。imetelstat是首 個(gè)強效的端粒酶抑制劑，在II期研究IMbark中，JAK抑制劑難治/復發(fā)的中危-2或高危的MF患者經(jīng)較高劑量的Imetelstat（9.4mg/kg）治療后，中位總生存期為29.9個(gè)月。Reblozyl是一種紅細胞成熟劑，2019年11月被FDA批準用于需要定期輸注紅細胞的β地中海貧血成人患者，治療貧血。2020年1月，該藥被FDA授予治療骨髓纖維化（myelofibrosis）的孤兒藥資格（ODD）。塞利尼索是同類(lèi)首 款口服型選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物，由Karyopharm Therapeutics研發(fā)，德琪醫藥進(jìn)行研究，已被FDA批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤和復發(fā)難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。
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