10月19日，CDE官網(wǎng)顯示成都百裕制藥股份有限公司4類(lèi)仿制藥「富馬酸二甲酯腸溶膠囊」的上市申請獲受理，這意味國內首家國產(chǎn)富馬酸二甲酯腸溶膠囊報產(chǎn)。
富馬酸二甲酯是多發(fā)性硬化癥（MS）領(lǐng)域的重磅產(chǎn)品，其結構簡(jiǎn)單，但具體的作用機制尚不十分明確。據文獻，富馬酸二甲酯能激活Nrf2-ARE抗氧化信號通路，從而減輕活性氧對細胞的損害。Nrf2是一種含有亮氨酸基本結構的轉錄因子，在調節細胞抗氧化應激反應中起著(zhù)重要作用，一旦被活性氧激活，便與其抑制蛋白keap1解偶聯(lián)使Nrf2轉移入核并與其反應元件--ARE結合，從而啟動(dòng)一系列基因表達來(lái)對抗氧化應激。而氧化應激和炎癥是MS的關(guān)鍵致病因子。
最初，富馬酸二甲酯被開(kāi)發(fā)作為一種抑菌防霉的工業(yè)原料，后被Fumapharm AG公司開(kāi)發(fā)用于臨床，2003年渤健從Fumapharm AG公司獲得富馬酸二甲酯全球范圍內的獨家專(zhuān)有權。2006年，渤健又以2.2億美元的價(jià)格收購Fumapharm AG公司，獲得后者的富馬酸二甲酯（BG-12）FUMADERM®（一種含富馬酸酯的口服腸溶片，1994年在德國被批準用于治療中度至重度尋常型銀屑病）。
2013年3月，渤健向FDA遞交的富馬酸二甲酯腸溶膠囊治療MS的新藥申請（NDA）獲FDA批準，商品名為T(mén)ecfidera。據渤健2019年底發(fā)布的新聞稿，Tecfidera已在69個(gè)國家/地區獲得批準，已有41.5萬(wàn)例患者接受了臨床試驗或處方治療。
上市后，Tecfidera就迅速進(jìn)入重磅行列，2013年至2020年其全球銷(xiāo)售額累計達到281.53億美元。但由于專(zhuān)利懸崖問(wèn)題以及其他MS藥物的競爭，Tecfidera 2020年銷(xiāo)售額開(kāi)始下滑。
值得一提的是，2020年6月，邁蘭在美國西弗吉尼亞州北區地方法院的訴訟中獲勝，渤健Tecfidera專(zhuān)利被判無(wú)效。2020年8月，邁蘭的Tecfidera仿制藥在美國獲批。
渤健并沒(méi)有坐以待斃，2019年10月推出了Tecfidera的升級版本Vumerity（diroximel fumarate）。該藥由Alkermes研制，后授權給渤健，該藥屬于控釋劑型的富馬酸單甲酯（MMF）前藥，可在體內快速轉化為MMF，而MMF具有免疫調節和神經(jīng)保護作用。與Tecfidera相比，Vumerity具有更好的胃腸道耐受性和安全性，2020年銷(xiāo)售額達到0.64億美元。
在國內，Tecfidera被列入CDE發(fā)布的《第三批臨床急需境外新藥名單》。2021年4月，渤健的富馬酸二甲酯腸溶膠囊通過(guò)優(yōu)先審評被NMPA批準用于治療包括臨床孤立綜合征、復發(fā)緩解型、活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型復發(fā)型多發(fā)性硬化成年患者。
在國內，渤健圍繞Tecfidera布局了一系列專(zhuān)利，例如2015年至2016年期間渤健又申請了多發(fā)性硬化癥的醫藥用途專(zhuān)利CN107106530A、緩釋片劑專(zhuān)利CN107205942A和要求保護用于制備緩釋制劑的富馬酸二甲酯顆粒的專(zhuān)利CN107920997A。
鑒于富馬酸二甲酯腸溶膠囊的巨大市場(chǎng)潛力，我國十余家藥企積極布局其仿制藥市場(chǎng)。其中成都百裕制藥率先完成BE試驗遞交4類(lèi)仿制藥上市申請，人福藥業(yè)和華海藥業(yè)處于BE試驗階段，豪森藥業(yè)、青峰藥業(yè)等7家企業(yè)已經(jīng)獲批臨床。
多發(fā)性硬化（MS）是一種慢性、致殘性的疾病，以中樞神經(jīng)系統（Central nervous system，CNS）炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕卣鳎欠峭鈧職埖闹饕颉S好發(fā)于20-40歲青壯年，據統計全球約2000多萬(wàn)MS患者，其中女性約占2/3。2018 年 5 月，MS在國內被列入國家衛生健康委員會(huì )等五部門(mén)聯(lián)合制定的《第一批罕見(jiàn)病目錄》。
根據病程，MS分為四型，即復發(fā)緩解型（RRMS 約占85%）、繼發(fā)進(jìn)展型（SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS 約占10%）和進(jìn)展復發(fā)型（PRMS 約占5%），其中80% RRMS可發(fā)展為SPMS。
疾病修正治療（DMT）是MS患者緩解期的標準治療方案。DMT通過(guò)抑制或調節免疫功能來(lái)改變MS進(jìn)程，主要在MS的復發(fā)階段發(fā)揮抗炎活性、降低復發(fā)率，減少MRI 損傷的累積，穩定、延緩并適度改善殘疾狀況。
隨著(zhù)對罕見(jiàn)病的重視，近年來(lái)國內批準了多款MS藥物及其相關(guān)MS藥物的仿制藥，詳見(jiàn)下表，其中特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德均已通過(guò)談判進(jìn)入2020年國家醫保。
特立氟胺（商品名為 Aubagio）是賽諾菲開(kāi)發(fā)的一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調節劑，主要通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶阻止淋巴細胞中嘧啶的合成，2012年9月在美國被批準用于治療成人復發(fā)型MS，2013 年 9 月在歐洲獲批，2020年其銷(xiāo)售額高達20.45億歐元。2018年9月，原研特立氟胺在國內被批準用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化。目前，盛世泰科和辰欣藥業(yè)已先后遞交特立氟胺4類(lèi)仿制藥上市申請。
芬戈莫德和西尼莫德均屬于選擇性1-磷酸鞘氨醇受體（S1PR）調節劑，通過(guò)與淋巴細胞中的S1P1亞型受體相結合防止它們進(jìn)入MS患者的中樞神經(jīng)系統，從而達到抑制炎癥的效果。其中芬戈莫德于2010年9月被FDA批準，2020年銷(xiāo)售額達30.03億美元，西尼莫德于2019年3月被FDA批準，2020年銷(xiāo)售額達1.7億美元。在國內，芬戈莫德和西尼莫德先后于2019年7月和2020年5月被NMPA批準。廣東東陽(yáng)光藥業(yè)于2020年2月在國內遞交芬戈莫德4類(lèi)仿制藥上市申請（相關(guān)受理號為CYHS2000114）。
氨吡啶緩釋片是首 個(gè)具有改善 MS 成人患者的步行能力，并在 MS 成人患者中證明了其臨床療效的治療藥物。2021年5月， 渤健的氨吡啶緩釋片被NMPA正式批準用于改善多發(fā)性硬化（ MS）合并步行障礙（EDSS 評分 4-7 分）成年患者的步行能力。
此外，諾華的MS藥物——奧法妥木單抗也已在國內遞交上市申請（相關(guān)受理號為JXSS2000049）。奧法妥木單抗是一款靶向CD20陽(yáng)性B細胞的全人源抗體，最初被批準用于治療慢性淋巴細胞性白血病（CLL），后來(lái)被諾華開(kāi)發(fā)作為新一代的B細胞耗竭劑，2020年8月被FDA批準用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS），包括成人臨床孤立綜合征，復發(fā)性疾病以及活動(dòng)性繼發(fā)性進(jìn)行性疾病，商品名為Kesimpta。
而且，除了布局仿制藥，我國藥企還積極研發(fā)MS新藥，如康乃馨藥的S1P1調節劑CBP-307（1期臨床）、百奧泰的CD20靶向單抗BAT-4306F（獲批臨床）、振東制藥的ZD03（1期臨床）、諾誠健華的BTK抑制劑奧布替尼（2期臨床）。
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