依洛尤單抗（Evolocumab）是一種人單克隆免疫球蛋白G2（IgG2），能有效降低血脂異常患者的LDL-C水平。依洛尤單抗于2015 年7 月17 日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準上市，2015 年8 月27 日獲得美國食品藥物管理局（FDA）批準上市，2016 年1 月22 日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批準上市，2018 年7 月31 日獲得我國國家藥品監督管理局（NMPA）的批準在國內上市，商品名為瑞百安，適應證為治療成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥以及治療成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病，以降低心肌梗死、中風(fēng)和冠狀動(dòng)脈血運重建的風(fēng)險。

       作用機制

       依洛尤單抗是一種人單克隆IgG2 抗體，為一種PCSK9抑制劑，可選擇性地與PCSK9 結合，阻止血液中的PCSK9 與肝細胞表面的LDLR結合，從而阻止PCSK9 介導的LDLR降解，并使LDLR順利循環(huán)回到肝細胞表面。依洛尤單抗通過(guò)抑制PCSK9 與LDLR的結合，增加了LDLR的數量，從而清除血液中的LDL-C 。      

       藥物代謝動(dòng)力學(xué)

       依洛尤單抗與PCSK9 的結合可表現出非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)特性，在劑量＜140 mg時(shí)最為顯著(zhù)。健康受試者單次皮下注射依洛尤單抗劑量為140 mg或420 mg后，3～4 d 可達到最高血藥濃度，其絕 對生物利用度為72%；當皮下注射依洛尤單抗劑量≥140 mg時(shí)，藥物的暴露與劑量的增加呈正相關(guān)。單次靜脈注射依洛尤單抗420mg后，其穩態(tài)分布容積為（3.3±0.5）L，表明依洛尤單抗組織分布有限；其平均系統清除率為（12±2）mL/h，反映機體清除依洛尤單抗的能力較強。依洛尤單抗在140 mg，q2w（每?jì)芍芤淮危┗?20 mg，q4w（每四周一次）的給藥劑量下，血清谷濃度有2～3 倍的蓄積，最小血藥濃度（cmin）分別為（7.21±6.6）μg/mL 和（11.2±10.8）μg/mL；給藥12 周后其血清谷濃度接近穩定狀態(tài)，依洛尤單抗消除的有效半衰期為11～17 d。

       臨床試驗中的有效性及安全性

       2017年"FOURIER研究"首次證實(shí)了依洛尤單抗顯著(zhù)的降脂及心血管保護作用，《2018年AHA血脂管理指南》推薦：在極高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)患者中，降脂治療不達標時(shí)，應用PCSK9抑制劑進(jìn)行治療，可以改善患者預后，減少心血管事件發(fā)生。臨床試驗的數據證實(shí)了依洛尤單抗在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病治療中的獲益，為其上市提供了直接的循證醫學(xué)證據，而上市后依洛尤單抗在臨床實(shí)踐即真實(shí)世界中的應用情況對于進(jìn)一步評估其臨床獲益與風(fēng)險則具有更加重要的意義，尤其對臨床醫師掌握依洛尤單抗的安全性及有效性具有重要的作用。

       1、用于原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常的療效

       （1）單獨用藥。1 項由 406 例受試者（2.6 mmol/L< LDL-C＜4.9 mmol/L）參與的隨機、雙盲 、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗（MENDEL，NCT01375777）研究發(fā)現，與安慰劑組和依折麥布片組比較，當依洛尤單抗給藥劑量為70 mg，q2w時(shí)，依洛尤單抗組患者的LDL-C水平顯著(zhù)降低；當依洛尤單抗給藥劑量為105mg 或140 mg，q2w時(shí)，依洛尤單抗組患者的 PCSK9水平降低更顯著(zhù)，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平顯著(zhù)增加，三酰甘油（TG）含量輕微減少；同時(shí)，依洛尤單抗組、安慰劑組和依折麥布片組患者的治療突發(fā)事件發(fā)生率無(wú)顯著(zhù)差異。另外1項國際性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗（MENDEL-2，NCT01763827）發(fā)現，用藥12周時(shí)，口服安慰劑（qd）和依洛尤單抗皮下注射 140 mg（q2w）組患者的 LDL-C 水平降低了57%，口服安慰劑（qd）和依洛尤單抗皮下注射 420 mg（q4w）組患者的 LDL-C 水平降低了56.1%，其 LDL-C降低水平分別比依折麥布（qd）和安慰劑皮下注射（q2w）組高 39.2%和 37.5%；同時(shí)，與依折麥布（qd）和安慰劑皮下注射（q2w）組比較，依洛尤單抗還可顯著(zhù)降低載脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、膽固醇（TC）/HDL-C、ApoB/ （載脂蛋白 A1）ApoA1、脂蛋白 a[ Lp（a）] 和 TG 的水平，顯著(zhù)增加 HDL-C的水平。

       （2）聯(lián)合他汀類(lèi)藥物。對于有 CVD 風(fēng)險的患者，高劑量的他汀類(lèi)藥物治療未必能取得最 佳療效（LDL-C＜1.81 mmol/L）。因此，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依洛尤單抗用藥已成為調節血脂的有效策略。多個(gè)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，有 CVD 風(fēng)險的患者在接受一段時(shí)間的他汀類(lèi)藥物降血脂治療后，再聯(lián)用依洛尤單抗，結果其體內的 LDL-C 水平均能得到進(jìn)一步降低。尤其是對服用了高劑量他汀類(lèi)藥物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）仍不能有效降低 LDL-C水平的患者來(lái)說(shuō)，依洛尤單抗將是一種有效治療藥物。對于CVD高風(fēng)險的血脂異常患者，在接受一段時(shí)間的他汀類(lèi)藥物降血脂治療后，聯(lián)用依洛尤單抗能進(jìn)一步降低LDL-C水平。

       （3）聯(lián)合他汀類(lèi)藥物和依折麥布片用藥。在結束依洛尤單抗母試驗后，完成Ⅱ期臨床試驗的患者可被納入OSLER-1 研究，完成Ⅲ期臨床試驗的患者可被納入OSLER-2 研究。 OSLER-1和 OSLER-2研究表明，與標準治療組比較，聯(lián)合治療組治療 12周可使患者LDL-C水平降低 61%，1年CVD風(fēng)險降低53％。OSLER-1 研究 2 年結果證實(shí)，依洛尤單抗治療2年持續有效，且安全性和耐受性良好。OSLER-1研究 4年結果表明，依洛尤單抗可顯著(zhù)降低血脂異常患者的 LDL-C水平及 CVD風(fēng)險，讓患者獲益長(cháng)達 4年，同時(shí)其安全性、耐受性良好。作為目前最長(cháng)時(shí)間的PCSK9抑制劑臨床試驗，該研究進(jìn)一步驗證了依洛尤單抗能安全、有效、長(cháng)期地改善CVD患者的預后。

       2、用于他汀類(lèi)藥物不耐受患者的療效

       研究報道，多達10%～20%的患者對他汀類(lèi)藥物不耐受，這主要是由該類(lèi)藥物肌肉相關(guān)的不良反應造成的，而依洛尤單抗將成為他汀類(lèi)藥物不耐受患者治療高膽固醇血癥的有效藥物。 1 項由 160例他汀類(lèi)藥物不耐受患者參與的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，依洛尤單抗能顯著(zhù)降低該類(lèi)患者的LDL-C水平。一項多中心、隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床試驗（GAUSS-2，NCT01763905）結果表明依洛尤單抗降低LDL-C的效果優(yōu)于依折麥布片；另外，依洛尤單抗組還顯著(zhù)降低了患者 ApoB、non-HDL-C、TC/HDL-C、ApoB/ApoA1 和 Lp（a）水平。與依折麥布片組比較，依洛尤單抗組患者的 ApoB 和 Lp（a）水平分別降低了 43.1%～45.8%和 22.1%～27%。

       3、用于雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的療效

       研究表明，依洛尤單抗對 HeFH 和 HoFH 這兩種家族遺傳病也顯示出良好的治療效果。HeFH是最常見(jiàn)的一種家族遺傳病，往往導致較高的早發(fā)性 CVD 發(fā)病率和病死率，且傳統的降脂藥物不能使 HeFH 患者的 LDL-C 水平降到理想程度。對 329例HeFH患者的研究發(fā)現，患者在接受依洛尤單抗（140 mg，q2w 或 420 mg，q4w）治療12周后，LDL-C水平均顯著(zhù)降低達 60%左右，且耐受性良好，發(fā)生不良反應的概率極低；另外，與安慰劑組比較，依洛尤單抗組（140 mg，q2w或 420 mg，q4w）還顯著(zhù)降低了患者的 ApoB、Lp（a）、TG、non-HDL-C、TC/HDL-C、ApoB/ApoA1的水平，升高了 HDL-C和 ApoA1的水平。

       4、用于純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的療效

       HoFH 是一種伴隨 LDLR 功能受損的、罕見(jiàn)且嚴重的遺傳性 CVD，可導致體內 LDL-C 水平升高，加速了CVD 的發(fā)展。1項研究對象為 50例（年齡≥12歲）HoFH患者的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗（TESLA，NCT01588496）研究表明，依洛尤單抗對HoFH患者具有良好的耐受性，為降低該類(lèi)患者 LDL-C水平提供了有效選擇。不過(guò)，該研究也指出對于攜帶 2個(gè) LDL受體突變基因（LDL受體功能喪失）的患者，依洛尤單抗治療無(wú)效。另一項以 106例 HoFH患者（年齡≥12歲）為研究對象，包括 34 例接受 LDL 血漿清除治療的患者的臨床試驗發(fā)現HoFH患者長(cháng)期使用依洛尤單抗具有持續的降血脂作用。

       5、降低確診CVD患者的心血管風(fēng)險

       1項研究對象為27 564 例CVD患者，其中 81%為心肌梗死患者，19%為非出血性卒中患者，13%為有癥狀的外周動(dòng)脈疾病患者的隨機、雙盲、安慰劑對照研究（FOURIER，NCT01764633）表明，在他汀類(lèi)藥物治療的背景下，依洛尤單抗可將CVD 患者的 LDL-C 水平降低到目標值以下，并能顯著(zhù)降低心血管事件發(fā)生率。

       近期，有研究通過(guò)評估依洛尤單抗在更大規模匯總樣本、更多額外亞群中的影響拓展了既往研究結果，進(jìn)一步肯定了依洛尤單抗治療無(wú)論種族均可帶來(lái)一致的顯著(zhù)LDL-C水平降低。而值得我們中國醫生和患者關(guān)注的是，有2型糖尿病的亞洲受試者應用依洛尤單抗LDL-C降低最為顯著(zhù)，使95.1%的患者實(shí)現LDL-C＜70 mg/dl，86. 9%的患者LDL-C降低≥50%。此外，在所有安慰劑對照研究的匯總分析、所有依折麥布對照研究的匯總分析、他汀不耐受人群、高膽固醇血癥/混合型血脂異常（安慰劑或依折麥布對照）人群中，亞裔受試者均從數值上顯示出更高的LDL-C達標率（無(wú)論＜70 mg/dl或降幅≥50%）。這對目前我國心血管疾病患者尤其是極/超高危患者LDL-C達標率遠不夠理想的現狀而言，無(wú)疑是一個(gè)好消息。隨著(zhù)研究的進(jìn)一步分析，我們相信依洛尤單抗的適應證會(huì )越來(lái)越寬，為越來(lái)越多心血管患者帶來(lái)曙。

       參考資料

       [1]陳文文,李振山,劉妍妍,耿濤,劉燕琳,黨和勤,景彩.PCSK9抑制劑依洛尤單抗在降低心血管事件風(fēng)險中的研究進(jìn)展[J].中國醫院藥學(xué)雜志,2020,40(03):344-348.

       [2]劉東華,李祥鵬,徐龍,楊雪,李靜,曲海軍,邢曉敏,程紹遠,張斌,王攀峰,荊凡波.新型降脂藥PCSK9抑制劑依洛尤單抗的研究進(jìn)展[J].中國藥房,2020,31(23):2938-2944.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。