上文簡(jiǎn)述了線(xiàn)粒體與癌癥的關(guān)系，以及親脂性陽(yáng)離子小分子化合物，改變線(xiàn)粒體膜通透性的小分子化合物和靶向己糖激酶 2(hexokinase 2，HK2)的小分子抑制劑，本文繼續介紹靶向ETC的小分子化合物，靶向三羧酸（TCA）循環(huán)的小分子化合物，靶向線(xiàn)粒體DNA 的小分子化合物和多肽類(lèi)靶向序列。

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4、靶向ETC的小分子化合物

電子傳遞鏈（ETC）是由鐵硫蛋白、黃素蛋白、輔酶 Q10 及細胞色素等遞電子體/遞氫體組成的級聯(lián)反應體系，其通過(guò)有序傳遞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）中的電子，驅動(dòng)質(zhì)子跨膜梯度形成以合成 ATP，為細胞提供約 95%的能量供應。作為細胞能量代謝的核心樞紐，ETC 同時(shí)也是內源性活性氧（ROS）的主要來(lái)源。當 ETC 功能異常時(shí)，電子泄漏會(huì )導致ROS過(guò)量生成，引發(fā)線(xiàn)粒體氧化損傷及代謝重編程，這種功能紊亂與多種惡性腫瘤的演進(jìn)密切相關(guān)。因此，選擇性抑制 ETC 關(guān)鍵復合物（CⅠ~CⅤ）或調控其 ROS 生成能力已成為腫瘤治療的重要方向。

①線(xiàn)粒體復合物Ⅰ（CI）抑制劑

作為線(xiàn)粒體電子傳遞鏈（ETC）核心元件，NADH 脫氫酶復合體（CI）通過(guò)介導NADH 的2 個(gè)電子經(jīng)鐵硫蛋白傳遞至輔酶Q，驅動(dòng)跨膜質(zhì)子梯度形成。靶向抑制CI可阻斷電子傳遞過(guò)程，導致 ATP 合成障礙而發(fā)揮抗腫瘤效應。經(jīng)典降糖藥二甲 雙胍可依賴(lài)膜電位蓄積于線(xiàn)粒體，在 5 mmol·L?¹濃度下顯著(zhù)抑制 CI 活性，對乳腺癌及結直腸癌模型顯示出治療潛力。其結構類(lèi)似物苯乙雙胍對 CI 的抑制效力提升了20 倍，在人血小板模型中 IC50 達55 μmol·L?¹。新型抑制劑 IACS-010759能通過(guò)選擇性破壞糖酵解缺陷型缺氧腫瘤細胞的線(xiàn)粒體功能實(shí)現精準殺傷，在保持正常細胞安全的前提下，已進(jìn)入乳腺癌與急性髓系白血病的 I期臨床研究（NCT03291938/NCT02882321）。基于高通量篩選發(fā)現的 SMIP004采用泛醌非競爭性抑制機制，通過(guò)阻斷 NADH 氧化引發(fā)氧化應激級聯(lián)反應，最終誘導 LNCaP S14CI 細胞周期停滯。經(jīng)結構優(yōu)化獲得的衍生物 SMIP004-7通過(guò)增強靶標結合能力，抗腫瘤活性提升了 5倍，展現出更優(yōu)的體內藥效轉化前景。

②線(xiàn)粒體復合物Ⅱ（CⅡ）抑制劑

CⅡ是由琥珀酸脫氫酶(SDH)和鐵硫蛋白組成，將從琥珀酸得到的電子傳遞給輔酶Q，再通過(guò)輔酶Q傳輸到CIII，之后經(jīng)過(guò)CⅣ和CⅤ(ATP合酶)生成ATP。靶向 CⅡ的α-生育酚琥珀酸酯（α-TOS）可通過(guò)競爭性占據 SDH 泛醌結合位點(diǎn)，誘導腫瘤細胞特異性 ROS 爆發(fā)及線(xiàn)粒體功能障礙，實(shí)現選擇性殺傷效應。該化合物作為二線(xiàn)抗腫瘤輔助劑，在急性淋巴細胞白血病治療中顯示出臨床轉化潛力。此外，研究發(fā)現通過(guò)三苯基鏻（TPP+）基團對其結構進(jìn)行線(xiàn)粒體靶向修飾，可使促其凋亡活性提升10-100 倍，顯著(zhù)增強對耐藥腫瘤的清除能力。

③調控活性氧自由基（ROS）的小分子藥物

活性氧自由基（ROS）是一類(lèi)高活性含氧自由基，其過(guò)量積累可引發(fā)氧化應激損傷，與多種疾病進(jìn)程密切相關(guān)。腫瘤細胞因代謝異常常處于高 ROS 水平，通過(guò)選擇性增強其氧化應激可觸發(fā)腫瘤細胞死亡。例如，雌二醇代謝物2-甲氧基雌二醇（2-ME）可通過(guò)誘導亞硝基化應激及自由基生成發(fā)揮抗腫瘤作用，但因缺乏雌激素受體結合活性而具有更優(yōu)選擇性。盡管在多種實(shí)體瘤中推進(jìn)至 II 期臨床試驗（如 NCT00444314），但均因療效或安全性問(wèn)題未能獲批。研究顯示，維生素 K3（VK3）作為經(jīng)典 ROS 誘導劑，經(jīng)結構優(yōu)化可顯著(zhù)提升抗腫瘤效能。通過(guò)陽(yáng)離子靶向基團修飾獲得的 MitoVK3可高效蓄積于線(xiàn)粒體，通過(guò)抑制硫氧還蛋白還原酶2（TrxR2）引發(fā) ROS 爆發(fā)，其促氧化活性較母體化合物提升了6倍。此外，基于非甾體抗炎藥吲哚美辛與布洛芬設計的三苯基膦靶向衍生物，可通過(guò)誘導線(xiàn)粒體外膜透化（MOMP）誘導線(xiàn)粒體損傷，從而產(chǎn)生 ROS。

5、靶向三羧酸（TCA）循環(huán)的小分子化合物

TCA循環(huán)是需氧生物能量代謝的核心通路，通過(guò)一系列酶促循環(huán)反應，為細胞提供生物能量、生物合成原料及氧化還原平衡支持。盡管腫瘤細胞因“Warburg效應”傾向于糖酵解供能，但其快速增殖仍高度依賴(lài)TCA 循環(huán)產(chǎn)生的 ATP 及代謝中間產(chǎn)物。研究表明，腫瘤基因與抑癌基因的失衡導致腫瘤細胞對 TCA 循環(huán)的代謝依賴(lài)性增強，而循環(huán)關(guān)鍵酶的突變或失調（如烏頭酸水合酶（AH）、異檸檬酸脫氫酶（IDH）、延胡索酸酶（FH）、琥珀酸脫氫酶（SDH）及α-酮戊二酸脫氫酶復合物（KGDHC））可通過(guò)干擾燃料分解與代謝流重編程促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，這為靶向 TCA 循環(huán)的抗腫瘤策略提供了理論依據。

谷氨酰胺作為T(mén)CA 循環(huán)的重要碳源，其分解代謝對腫瘤增殖至關(guān)重要。小分子谷氨酰胺酶（GLS）抑制劑 CB-839可通過(guò)阻斷谷氨酰胺向谷氨酸的轉化，抑制 TCA 循環(huán)中間產(chǎn)物生成及谷胱甘肽合成，目前已進(jìn)入三陰性乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT03875313）。此外，KGDHC作為T(mén)CA 循環(huán)限速酶，其抑制劑 CPI-613通過(guò)靶向二氫硫辛酰胺琥珀酰轉移酶（DLST）和二氫硫辛酰胺脫氫酶（DLD），誘導線(xiàn)粒體活性氧（ROS）爆發(fā)并誘導腫瘤細胞凋亡，現已在胰腺癌等實(shí)體瘤的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中評估療效（EUCTR2018-001587-32-IT）。

IDH 突變可致α-酮戊二酸異常轉化為致癌代謝物2-羥基戊二酸（2-HG），促進(jìn)腫瘤發(fā)生。突變型 IDH 抑制劑恩西地平（AG-221）和 AG-881通過(guò)占據酶活性位點(diǎn)阻斷2-HG 生成，其中AG-221已獲批用于急性髓系白血病治療，AG-881則在膠質(zhì)瘤和膽道腫瘤的Ⅲ期臨床試驗中展現潛力（NCT04164901）。

SDH 作為T(mén)CA 循環(huán)中的腫瘤抑制因子，其活性受丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）調控。PDK 抑制劑二氯乙酸（DCA）通過(guò)激活 SDH 增強 TCA 循環(huán)活性，逆轉糖酵解代謝偏好，誘導氧化應激與凋亡信號，目前已作為代謝調節劑用于腫瘤治療研究。

6、靶向線(xiàn)粒體DNA 的小分子化合物

哺乳動(dòng)物線(xiàn)粒體 DNA（mtDNA）是一種長(cháng)度為 16~18 kb 的環(huán)狀雙鏈 DNA 分子，包含 2 個(gè)核糖體 RNA（rRNA）、 22個(gè)轉運 RNA（tRNA）和 13 個(gè)編碼氧化磷酸化系統的多肽鏈基因。mtDNA 通過(guò)轉錄和翻譯生成的蛋白質(zhì)在調控細胞生長(cháng)、能量代謝及線(xiàn)粒體穩態(tài)中發(fā)揮核心作用，其基因變異或表達失調與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，阻斷 mtDNA 的轉錄或翻譯過(guò)程可顯著(zhù)抑制腫瘤細胞增殖，因此 mtDNA 已成為疾病、腫瘤及進(jìn)化研究中的重要遺傳標志物，靶向干預 mtDNA 為抗腫瘤治療提供了新方向。

近年來(lái)，針對 mtDNA 的小分子抑制劑開(kāi)發(fā)取得了突破性進(jìn)展。德國馬克斯·普朗克研究所與瑞典哥德堡大學(xué)的聯(lián)合研究團隊發(fā)現了一種名為 IMT1B 的小分子化合物，它能特異性靶向抑制人類(lèi)線(xiàn)粒體 RNA 聚合酶（POLRMT），從而完全阻斷 mtDNA 的轉錄過(guò)程。機制研究表明，IMT1B 通過(guò)結合 POLRMT 的活性位點(diǎn)，破壞線(xiàn)粒體基因組的 RNA 合成，最終導致腫瘤細胞因能量代謝崩潰而死亡。作為首個(gè)高選擇性 POLRMT 抑制劑，IMT1B 在臨床前小鼠模型中展現出顯著(zhù)的抗腫瘤效果，且對正常細胞毒性較低，有望開(kāi)發(fā)為針對實(shí)體瘤或代謝依賴(lài)性癌癥的創(chuàng )新療法。

7、多肽類(lèi)靶向序列

①線(xiàn)粒體穿透肽（MPP）

相較于小分子化合物，多肽類(lèi)靶向配體（如線(xiàn)粒體穿透肽，MPP）憑借其優(yōu)異的生物相容性和低毒性，在構建線(xiàn)粒體靶向遞送系統中展現出顯著(zhù)優(yōu)勢。MPP 可通過(guò)膜穿透效應將化療藥物或生物活性分子精準遞送至線(xiàn)粒體功能位點(diǎn)，并借助自組裝特性調控細胞功能，在選擇性殺傷腫瘤細胞的同時(shí)避免對正常組織的損傷，從而顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)。例如，基于 SS-31 肽羥基化修飾的新型線(xiàn)粒體細胞穿透肽（mtCPP-1）在濃度高達 100 mmol·L?¹時(shí)仍無(wú)細胞毒性，且不影響線(xiàn)粒體功能，其機制可能與線(xiàn)粒體主動(dòng)攝取肽分子有關(guān)。此類(lèi)特性使 mtCPP-1成為高效、安全的線(xiàn)粒體靶向載體候選分子。

有研究開(kāi)發(fā)了一種 MPP 修飾的多柔比星（MPP-Dox）共聚物遞送系統：線(xiàn)粒體靶向的 HPMA 共聚物（PM）通過(guò)破壞線(xiàn)粒體功能誘導細胞凋亡并抑制轉移，而核靶向的 HPMA 共聚物（PN）則通過(guò)干預細胞核功能抑制增殖。實(shí)驗表明，該雙靶向系統可顯著(zhù)抑制乳腺癌 4T1 細胞的體內生長(cháng)，同時(shí)克服腫瘤耐藥性，為轉移性癌癥的聯(lián)合治療提供了創(chuàng )新策略。

②短桿菌肽S

短桿菌肽 S作為一類(lèi)多肽抗生素，可通過(guò)線(xiàn)粒體膜靶向遞送自由基清除分子，在抗氧化應激領(lǐng)域具有獨特價(jià)值。其衍生物JP4-039由氮氧自由基與短桿菌肽 S偶聯(lián)而成，能高效富集于線(xiàn)粒體并清除氧自由基，抑制亞硫酸鹽誘導的氧化損傷和細胞凋亡。盡管目前尚無(wú)短桿菌肽 S及其衍生物直接用于抗腫瘤的報道，但 JP4-039 在胱氨酸尿癥治療中的成功應用提示，此類(lèi)分子可通過(guò)靶向線(xiàn)粒體調控氧化應激通路，未來(lái)或可拓展至腫瘤治療領(lǐng)域，尤其在放療或化療引發(fā)的線(xiàn)粒體氧化損傷修復中具有潛在開(kāi)發(fā)價(jià)值。

多重機制共同構成了線(xiàn)粒體參與癌癥發(fā)生發(fā)展的多維網(wǎng)絡(luò )，從凋亡調控到氧化還原穩態(tài)，從離子平衡到遺傳物質(zhì)變異，每個(gè)環(huán)節均存在促癌與抑癌的動(dòng)態(tài)博弈。當前研究聚焦于開(kāi)發(fā)靶向線(xiàn)粒體 ROS 生成、 MCU 功能或 mtDNA代謝的藥物，但其臨床應用仍需解決選擇性毒性、耐藥性及生物個(gè)體差異等挑戰。例如，針對 MCU 抑制劑的劑量?jì)?yōu)化需避免干擾正常細胞鈣穩態(tài)，而調控 ROS 的策略需在促凋亡與保護正常組織間取得平衡。隨著(zhù)單細胞測序與代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，未來(lái)或可實(shí)現對線(xiàn)粒體功能異常的精準解析，或為個(gè)體化抗癌治療提供新路徑。

參考資料

[1]黃佳藤,王甜甜,劉華,等.線(xiàn)粒體靶向小分子化合物在腫瘤研究中的應用[J].中國現代應用藥學(xué),2024,41(22):3245-3254.

[2]鄒鑫,黃璨,李佳良,等.靶向線(xiàn)粒體在癌癥治療中的作用研究進(jìn)展[J].腫瘤藥學(xué),2024,14(02):166-172.

作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。