植物大麻是最早被人類認識的成癮物質之一，同時也有不可忽視的醫(yī)療潛力。大麻素是大麻發(fā)揮藥理活性的主要成分，隨著大麻活性成分的提純以及內源性大麻素遞質系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，大麻素因其廣泛的生理作用及潛在的臨床應用價值日益受到重視。目前從植物中分離并鑒定出的大麻素以Δ9-四氫 大麻酚(Δ9-Tetrahy drocannabinol, Δ9-THC)和大麻二酚（CBD）為主。Δ9-THC是大麻植物的主要精神活性成分，雖然具有有益的鎮(zhèn)痛、抗炎和抗癲癇等作用，但其“高”精神活性導致的嚴重不良反應，如成癮、認知障礙、運動不協(xié)調、焦慮等限制了它在臨床的應用。CBD是大麻植物中主要的非精神活性成分，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、神經保護和抗精神病等作用，且不會產生典型的大麻素副作用，即具有非成癮性，在人類以及動物體內有良好的耐受性；不影響人體運動、記憶等。因此，作為一種耐受性好、安全的天然化合物，CBD成為一個具有吸引力和臨床應用前景的藥物。

CBD是一種脂溶性多靶點藥物，包括大麻素受體(Cannabinoid Receptor,CBR)、5-羥色胺1A 受體、瞬時受體電位受體1、腺苷和甘氨酸受體等。體內研究表明，CBD 對大麻素受體的親和力比較低，而對5-羥色胺受體(5-Hydroxytryptamine Receptor, 5-HTR)、非內源性大麻素G蛋白偶聯(lián)受體以及酶和某些離子通道等靶標具有更強的親和力，對神經疾病包括焦慮、精神分裂癥、成癮、神經退行性疾病和新生兒低氧缺血性腦病均具有明顯的改善作用。另外，在抗癲癇、抗腫瘤、抗炎、肝保護、糖尿病、疼痛的治療上也表現(xiàn)出很好的應用前景。

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1、大麻二酚與神經性疾病

大麻二酚具有廣泛的生物效應，在神經系統(tǒng)中有多種潛在的作用部位，被評估為一種治療神經疾病的藥物。對焦慮、精神分裂癥、成癮、神經退行性疾病、缺氧缺血腦病等都有一定的效果。

①抗焦慮作用

與大麻二酚抗焦慮作用相關的受體有CB1 受體、TRPV1 受體和5-HT1A 受體。CBD 對CB1受體的親和力較低，但它作為一種間接激動劑發(fā)揮作用。CBD 在高濃度時充當TRPV1 激動劑，可能通過干擾花生四烯乙醇胺的失活來發(fā)揮作用。5-HT1A受體是目前已確定的抗焦慮靶點。動物試驗表明，低劑量的大麻二酚通過激動5-HT1A 受體，來發(fā)揮抗焦慮作用；過量的大麻二酚則會激活TRPV1 受體，增加焦慮。另外，試驗還發(fā)現(xiàn)大麻二酚可以使人產生抗焦慮作用，可以用來治療社交焦慮障礙。

②抗精神分裂癥

抗精神病藥物通過拮抗中樞多巴胺D2 受體發(fā)揮作用，雖然它們對大多數患者有效，但多達三分之一的患者治療效果不佳。然而CBD 并不依賴于多巴胺D2 受體的拮抗，而是通過抑制脂肪酸酰胺水解酶、抑制腺苷酸再攝取、激動TRPV1 和5-HT1A 受體來發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)CBD 可以改善對氟哌啶醇沒有效果的病人的癥狀。研究報道額紋狀體偶聯(lián)下降是精神分裂癥的中間表型，而CBD 導致額紋狀體連接增加，提示CBD在精神分裂癥患者中潛在的治療用途。將CBD 作為輔助藥物，加入到抗精神病的治療中與對照組相比，產生了更好的治療效果?；颊叩恼J知功能和整體功能水平有所提高，運動速度和行動能力的改善效果最為顯著。但每組中有三分之一的患者出現(xiàn)了不良反應，例如血脂異常和惡心，不過副反應的癥狀大部分是輕微的，可自行解決，表明CBD 具有良好的耐受性。

③抗成癮性

研究大麻使用者成癮性結果發(fā)現(xiàn)，單獨使用THC 或二者合用均會造成精神損傷，而只使用CBD 則無精神損傷作用，且CBD 能改善低頻率大麻使用者的精神癥狀，對高頻率大麻使用者無效。評估40 名大麻依賴者對服用Nabiximols (27 mg/mL THC/25 mg/mL CBD)的耐受性和安全性。研究發(fā)現(xiàn)，Nabiximols有助于減少大麻的使用量，而不增加患者對大麻的渴望。此外，CBD也有利于煙草的戒斷。

④抗神經退行性疾病

大腦中鐵的積累被認為是正常衰老的特征。然而，在阿爾茨海默氏癥(AD)、帕金森癥(PD)和亨廷頓氏癥(HD)等神經系統(tǒng)疾病中，鐵選擇性地聚集在與相關的神經退行性過程有關的大腦區(qū)域，如海馬、黑質、皮質和基底神經節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)CBD 可以通過阻斷鐵誘導的細胞凋亡，來發(fā)揮神經保護作用，使得CBD 成為一種潛在的治療神經退行性疾病的藥物。此外，β-淀粉樣肽聚集和微神經膠質細胞的激活與AD的發(fā)生聯(lián)系緊密。CBD可通過Wnt/β-catenin信號轉導通路抑制tau蛋白的高度磷酸化，從而避免β-淀粉樣肽聚集所產生的毒害或通過阻止由β-淀粉樣肽誘導的微神經膠質細胞的激活，實現(xiàn)對腦神經元的保護。CBD可通過神經元蛋白和trkA (神經生長因子受體）介導抑制與PD密切相關的神經毒物質MPP + (1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶）的作用，而MPP +可導致神經元細胞的死亡和神經突觸的缺失。

⑤抗新生兒低氧缺血性腦病

CBD對急性缺氧缺血后的神經具有保護作用，因此能夠治療新生兒缺氧缺血腦病。CBD 能夠阻止鈣的增加，減少谷氨酸的釋放和NO 產生，抑制細胞核因子-κB (NF-κB)的轉錄活性，具有抗氧化結構及擴張血管的特點，具有神經膠質保護作用。CBD 能保護嬰兒的大腦，不僅具有控制興奮性、炎癥和氧化應激的神經調節(jié)作用，還能減弱神經退化和有害神經膠質的激活。

2、大麻二酚與癲癇病

CBD對難治性癲癇具有一定的抑制效果，且能減少癲癇的發(fā)作頻次。CBD能有效地減少Dravet 綜合征模型小鼠的癲癇發(fā)作頻率，但同時發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作次數減少了，生活質量提高了，CBD 的不良反應發(fā)生率也會增高，常見的不良事件包括嗜睡、厭食和腹瀉。采用CBD治療頑固性癲癇Sturge-Weber 綜合癥，所有受試者在CBD 治療的大部分時間里生活質量改善了，其輕微的副作用可以被人體很好的耐受。目前，英國GW制藥公司研制的Epidiolex(主要成分為CBD)和 Sativex(THC/CBD比值為1)這兩種藥物已在歐美市場銷售，前者主要用于治療嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(Dravet)和兒童期彌漫性慢棘-慢波（小發(fā)作變異型）癲癇性腦病（Lennox-Gastaut)，后者主要治療多發(fā)性硬化癥。

3、大麻二酚與抗腫瘤作用

CBD對多種腫瘤細胞具有抑制作用，其抗腫瘤作用根據癌癥組織類型不同，其作用機制各不相同。CBD對神經膠質瘤、白血病和前列腺癌具有一定的抑制作用。無血清條件下，CBD和他莫昔芬(tamoxifen,抗雌激素）與C6神經膠質瘤細胞共同孵化，對神經膠質瘤表現(xiàn)出一定的抑制作用。CBD通過半胱天冬酶的激活和活性氧的參與等機制誘導人類神經膠質瘤細胞U87和U373的凋亡。CBD通過對NOX4和P22^phox的調控導致活性氧簇（ROS )的增加而實現(xiàn)對EL-4、Jurkat白血病細胞的抑制。CBD同樣可阻滯前列腺癌細胞的增殖或誘導其凋亡。此外，CBD可通過調控AKT/mTOR/4EBPl、EGF/EGFR信號途徑或通過誘導內質網激壓力抑制乳腺癌細胞的生長和轉移。

4、大麻二酚與代謝和免疫調節(jié)作用

CBD可通過調控炎性因子水平、控制干擾素的產生等起到代謝和免疫調節(jié)作用。CBD對糖尿病的發(fā)生或是早期糖尿病的治療均有一定的控制效果。一方面，CBD可通過抑制胰腺炎的發(fā)生和炎性Th-1相關細胞因子的產生，將免疫反應從Th-1 (炎癥性細胞因子占優(yōu)勢）模式轉向Th-2 (抗炎癥性細胞因子占優(yōu)勢)模式，從而降低糖尿病的發(fā)生幾率，另一方面，針對早期糖尿病，CBD處理可大大降低促炎性因子IL-12水平，而抗炎性因子IL-10水平則顯著升高，且胰島組織學檢查結果也優(yōu)于對照組。研究發(fā)現(xiàn)CBD 能夠降低非肥胖型糖尿病小鼠的發(fā)病率，這種效應與減少的胰島炎結合在一起，導致促炎細胞因子的水平降低。CBD 能夠減少與糖尿病相關的氧化應激、炎癥、細胞死亡和血管通透性。CBD 通過G蛋白偶聯(lián)受體18 (GPR18)依賴性地恢復心臟的脂聯(lián)素-蛋白激酶B-內皮型一氧化氮合酶(adiponectin-Akt-Enos)信號和減少心肌氧化應激，來減輕糖尿病誘發(fā)的心血管異常。此外，CBD 對糖病引發(fā)的抑郁也可以產生輕微的抑制作用。因此CBD 能夠改善糖尿病及其并發(fā)癥。此外，經CBD處理后的小鼠引流區(qū)淋巴結細胞的II型膠原特異性擴增水平和γ干擾素水平明顯降低，滑膜細胞釋放的a干擾素也相應減少，結果表明腹腔注射或口服CBD均能有效阻止關節(jié)炎的發(fā)展。 

5、大麻二酚與肝保護功能

CBD可以減輕肝臟損傷，降低肝臟甘油三酯的水平，還可在細胞水平減輕油酸所致人肝臟細胞脂肪堆積，具有肝保護功能。CBD 可通過誘導脂解或增強線粒體活性來抑制脂肪肝，還可以改善胰島素敏感性，這兩種化合物可被用作治療肥胖癥和代謝綜合征相關肝病。CBD可以通過降低醇介導的氧化應激，抑制JNK MAPK通路的激活和增加自噬等多種機制保護小鼠肝臟免受酒精誘導的脂肪變性。此外，CBD對于缺血性肝損傷和慢性酒精中毒引起的肝損傷也有一定的保護作用。在小鼠發(fā)生缺血性肝損傷一小時后經尾靜脈注射5 mg/kg/天 CBD，兩天后發(fā)現(xiàn)，對照組中出現(xiàn)了由缺血引起的一系列生化指標的升高，如血清丙氨酸氨基轉移酶、肝組織丙二醛、TNF-a (腫瘤壞死因子-a )和一氧化氮水平等，而CBD組無上述現(xiàn)象，提示CBD可能可用于解決肝移植手術因短暫性缺血導致的肝組織損傷難題。CBD對慢性酒精中毒引起的肝損傷也有一定的保護作用，如CBD可減輕由長期的酒精刺激所導致的肝損傷（包括肝轉氨酶水平的升高、甘油三酯和中性粒細胞的積累及炎性因子的表達等）。

參考資料

[1]郭蓉,陳璇,郭鴻彥.四氫 大麻酚和大麻二酚的藥理研究進展[J].天然產物研究與開發(fā), 2017, 029(008):1449-1453.

[2]韓莎莎,張殿杭,李麗.大麻二酚的藥理研究進展[J].藥物資訊, 2019, 8(3):7.

作者簡介：

小米蟲，藥品質量研究工作者，長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。