隨著(zhù)中草藥的開(kāi)發(fā)利用,較多的中藥材及食物中發(fā)現含有槲皮素, 如蘆丁、連翹、洋蔥、蔓越莓、蘋(píng)果中都含有槲皮素及其衍生物。槲皮素是研究較為廣泛的黃酮類(lèi)化合物之一,其強大的抗氧化和抗炎活性已被充分證明, 具有很強的生物學(xué)活性及廣泛的藥理作用。槲皮素對心血管系統疾病有治療作用,但因其水溶性極低,口服吸收差,生物利用度低,槲皮素在心血管疾病新劑型中的研究應用也越來(lái)越受到關(guān)注。
1、改善心臟功能,減輕心肌肥厚
研究發(fā)現槲皮素可以抑制腹主動(dòng)脈縮窄的心肌肥大并改善心臟舒張功能,在原代心肌細胞中,槲皮素能顯著(zhù)減少血管緊張素Ⅱ誘導的心肌細胞肥厚的表面積和心房促鈉尿因子 mRNA 水平,同時(shí)槲皮素能增加蛋白酶體 GSK3 的活性。在自發(fā)高血壓大鼠中,槲皮素能減輕高血壓病,顯著(zhù)減少左心室與體重的比率。體外實(shí)驗發(fā)現,槲皮素能濃度依賴(lài)性的抑制亮氨酸摻入 H9C2 細胞,并減少肥大細胞的表面積,表明槲皮素能有效抑制血管緊張素 II 誘導的 H9C2 細胞的肥大。此外,抑制心肌肥厚可以有效的減少心血管疾病的死亡率,在腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)后 3 周的大鼠與假手術(shù)組大鼠比較,心臟體重比率增加,而服用槲皮素手術(shù)組心肌肥厚完全被抑制,相關(guān)的丙二醛產(chǎn)物也明顯減少。在模型組 ERK1/2,p38 MAPK、Akt 和 GSK-3β的活性明顯隨壓力負荷的增加而增加,應用槲皮素處理后,這些蛋白活性被抑制,表明槲皮素可以抑制壓力性心肌肥厚的發(fā)展,并能通過(guò)減少氧化應激狀態(tài)和抑制 ERK1/2、p38 MAPK、Akt 和 GSK-3β的活性發(fā)揮保護作用。
2、抗血小板,防止血栓形成
糖尿病與心血管罹患風(fēng)險存在相關(guān),有學(xué)者在 1 型糖尿病模型鼠中,探討了槲皮素對血小板功能及含鐵氯化物誘導形成的頸動(dòng)脈血栓的作用。研究發(fā)現服用槲皮素的糖尿病模型鼠比未服用槲皮素對照組大鼠相比,保持了明顯的較高的血流速度。此外槲皮素處理組能顯著(zhù)的減少糖尿病引起的血小板高聚集性,表明槲皮素可以有效的抑制糖尿病中血栓的形成,在糖尿病治療中可作為一種抗血小板藥物進(jìn)行應用。此外,槲皮素可以抑制由膠原,二磷酸腺苷及花生四烯酸引起的血小板聚集、激動(dòng)劑誘導的 GPIIb/IIIa 活化,同時(shí)槲皮素還能抑制血小板顆粒的胞外分泌。槲皮素可以完全抑制 PI3K 和 Src 激酶,適度抑制 Akt1/2 ,并輕度抑制 p38及 ERK1/2。將槲皮素與二磷酸腺苷和凝血噁烷 A 抑制劑聯(lián)合應用可以有效抑制血小板的延展。槲皮素的抗血小板聚集效果還與 Fyn 激酶的活性抑制及 Syk、PLCγ2 的酪氨酸磷酸化有關(guān)。
3、擴張血管降血壓
臨床實(shí)驗發(fā)現,槲皮素攝入大于 500 mg/d 超過(guò) 8 周,可以有效的降低收縮壓和舒張壓。在動(dòng)物實(shí)驗中,有研究者從腎動(dòng)脈高壓大鼠觀(guān)察到槲皮素可以直接影響大鼠的主動(dòng)脈壓力,發(fā)現 5 ~ 10 mol/L 的槲皮素可以迅速緩解由乙酰膽堿引起的高血壓大鼠的血管壓力,表明槲皮素可通過(guò)減少血管彈性來(lái)降低血壓。而在自發(fā)性高血壓大鼠中也能觀(guān)察到槲皮素的抗高血壓效果。
4、改善冠狀動(dòng)脈血循環(huán)
有學(xué)者研究槲皮素對穩定型冠心病( CHD) 患者中心血流動(dòng)力學(xué)和心肌缺血參數的影響, 根據 24 h 動(dòng)態(tài)心電圖監測,在槲皮素治療的影響下,室性早搏( PVC) 數量顯著(zhù)減少,顯示了槲皮素在 CHD 條件下的心臟保護特性。研究槲皮素和代謝物對 U46619 誘導收縮的影響,通過(guò)制備豬冠狀動(dòng)脈部分用于等長(cháng)張力記錄或測定 cGMP 含量,證明了槲皮素可選擇性的調節豬分離的冠狀動(dòng)脈中 cGMP 依賴(lài)性松弛和相關(guān)耐受性,通過(guò)內皮依賴(lài)性作用抑制受體介導的豬分離冠狀動(dòng)脈收縮,這有益于治療心絞痛患者。
槲皮素在心血管疾病方面具有一定的療效,然而其低水溶性限制了生物利用度,影響了槲皮素的治療效果。雖然槲皮素與其他藥物聯(lián)用,可以改善口服吸收差的缺點(diǎn), 但其口服生物利用度依然很低,為提高槲皮素的生物利用度,提高藥物的療效,國內外學(xué)者通過(guò)大量的實(shí)驗,將其制備成不同劑型,主要有納米制劑、脂質(zhì)體、自微乳、固體分散體、膠束、包合物等劑型, 這些劑型不僅能提高槲皮素的生物利用度,也為槲皮素的臨床應用奠定了基礎。
1、納米制劑
采用單乳液溶劑蒸發(fā)技術(shù)開(kāi)發(fā)了基于聚丙交酯 -羥基乙酸共聚物( PLGA) 聚合物的槲皮素納米粒子,并對其進(jìn)行體外評價(jià),結果表明與純槲皮素相比,其體內利尿活性更好,PLGA 聚合物基納米粒子可能是槲皮素遞送的潛在選擇。口服槲皮素納米結晶混懸液能明顯改變藥物在大鼠體內藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程, 促進(jìn)藥物的吸收, 有效地提高口服生物利用度。有學(xué)者開(kāi)發(fā)了雙重乳化液( DE) ,其中混合了橄欖油,亞麻籽油和魚(yú)油作為油相,槲皮素被包含在 O /W 納米乳液( QN) 中,因此可以在水相中自由分散, 顯著(zhù)改善了 DE /QN 的氧化穩定性,將槲皮素包含其中,可以提高藥物的穩定性。此外,有學(xué)者利用大鼠原位腸灌注法和相對生物利用度實(shí)驗方法,對比研究槲皮素混懸液、磷脂復合物、納米結構脂質(zhì)載體3 種劑型的體內、外生物學(xué)特性, 結果顯示槲皮素納米結構脂質(zhì)載體通過(guò)提高檞皮素的脂溶性和水溶性, 增加被動(dòng)滲透, 從而提高了檞皮素的口服生物利用度。利用低溫乳化蒸發(fā)-固化法制備槲皮素負載納米脂質(zhì)載體( QT-NLC) , 結果表明, QT-NLCs 可以促進(jìn)槲皮素的滲透,增加槲皮素在表皮和真皮中的滯留量,增強槲皮素發(fā)揮藥效。
2、自微乳
利用星點(diǎn)設計-效應面法優(yōu)化處方,制備槲皮素自微乳制劑。當油酸,聚乙二醇,甘油酯-聚氧乙烯 3,5蓖麻油-二乙二醇單乙基醚,三者比例為 27.0:55.6:17.4( w:w:w) 時(shí)乳化迅速,溶解度為 67.87 mg·g -1,用水稀釋 50 倍后平均粒徑為 25.26 nm, Zeta 電位為 -6.73 mV。制備的槲皮素自微乳制劑質(zhì)量穩定,工藝簡(jiǎn)單,為槲皮素在心血管系統中新劑型的開(kāi)發(fā)提供依據。有學(xué)者制備姜黃素-槲皮素自微乳( CUR-QUE-SMEDDS) 給藥體系, 選擇 Capryol 90 為油相,Cremophor RH40 為表面活性劑,Transcutol HP 為助表面活性劑,制備的 CUR-QUE-SMEDDS 為澄明液體,流動(dòng)性、穩定性良好,遇水可自發(fā)形成 O /W 型微乳,可以增加疏水藥物姜黃素和槲皮素的溶解度,改善姜黃素在炎癥表面分布,促進(jìn)吸收,發(fā)揮兩者的協(xié)同效果,從而增強療效。
3、分散體
有學(xué)者介紹了一種創(chuàng )新的熒光基單油酸基cubosome 分散體,由丹磺酰基與 PEO-PPO-PEO 嵌段共聚物PF108 的親水臂末端綴合,這種新型熒光標記嵌段共聚混合物可有效穩定水溶液中立方體制劑, 用其包封槲皮素, 不會(huì )破壞槲皮素的形態(tài)和結構, 這種新的 cubosome 制劑在分子納米醫學(xué)中有一定的潛在用途。以聚乙烯吡咯烷酮( PVP)聯(lián)用輕質(zhì)碳酸鈣( PCC) 為載體制備槲皮素固體分散體, 得到 PVP聯(lián)用 PCC 作為混合載體所制備的槲皮素固體分散體具有速釋效果,能顯著(zhù)改善槲皮素的溶出行為,且穩定性良好。
4、膠束
采用薄膜水合法制備含槲皮素 的混合聚合物膠束( MPM) 。體外釋放實(shí)驗證明,與自由槲皮素相比,MPM 表現出槲皮素 的持續釋放,與純槲皮素 相比, MPM 在水性介質(zhì)中高度穩定,槲皮素的溶解度也顯著(zhù)提高。通過(guò)殼聚糖衍生化制成新型膠束載體材料 N- ( 4-咪唑甲基) -羥乙基殼聚糖( MHC) ,通過(guò)對其體內外釋放實(shí)驗表明,槲皮素-MHC 呈現明顯的緩釋特征,與槲皮素溶液相比,槲皮素-MHC 膠束能明顯改善藥物在體內的滯留時(shí)間,AUC 顯著(zhù)升高,從而增強其藥效。
槲皮素具有很廣泛的藥理學(xué)活性,特別是在心血管方面具有很廣泛的藥理作用,不僅可以降血壓、降血脂,還具有抗血栓,抑制心肌肥厚等作用,具有很大的臨床應用前景。但是槲皮素的吸收依然是一個(gè)尚在解決中的問(wèn)題,如何提高槲皮素的吸收率需要進(jìn)一步的研究和探討;其次槲皮素的研究大部分集中在細胞和動(dòng)物實(shí)驗,人體和臨床實(shí)驗研究方面的論證還不夠豐富,期望未來(lái)在槲皮素的臨床應用方面能有更大的進(jìn)展,充分的挖掘其應用于心血管疾病治療的潛能。
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作者簡(jiǎn)介:小泥沙,食品科技工作者,畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院,食品科學(xué)碩士,現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司,從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。
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