MET通路異常激活可見(jiàn)于多個(gè)癌種，尤其在肺癌中，是極為重要的驅動(dòng)靶點(diǎn)。MET原癌基因存在于人類(lèi)7號染色體的長(cháng)臂，編碼蛋白產(chǎn)物為c-MET蛋白，具有酪氨酸激酶活性。腫瘤可以通過(guò)過(guò)度激活的HGF/MET通路，獲得異常增殖能力及侵襲性。
賽沃替尼（Savolitinib，AZD6094）是由和記黃埔醫藥發(fā)現，目前由和記黃埔醫藥與阿斯利康合作共同研發(fā)，一個(gè)高選擇性的c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑。在今年的醫學(xué)會(huì )議上，賽沃替尼驚喜連連，顯示出極具潛力的治療前景。
1. MET影響乳頭狀腎細胞癌預后，MET抑制劑優(yōu)于標準治療
乳頭狀腎細胞癌（PRCC）是最常見(jiàn)的非透明腎細胞癌類(lèi)型，約占腎惡性腫瘤的10%~15%。由于MET致癌基因突變可能是部分PRCC患者的發(fā)病機制，抑制MET突變信號通路或是一種合適的靶向治療方法。2020年美國臨床腫瘤年會(huì )（ASCO）公布了Ⅲ期SAVOIR研究結果，進(jìn)一步評估賽沃替尼對比舒尼替尼標準治療在MET驅動(dòng)PRCC中的療效。
這是一項開(kāi)放標簽隨機臨床研究，經(jīng)確認的MET突變（MET和/或HGF擴增，7號染色體數量增多和/或MET激酶結構域突變）的轉移性PRCC患者隨機分至兩組，分別接受賽沃替尼治療 （600m，每日一次）和舒尼替尼治療（50mg，每日一次），治療4周/停藥2周。主要研究終點(diǎn)為獨立評審委員會(huì )（BICR）根據RECIST 1.1評估無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。次要終點(diǎn)包括總生存期（OS），客觀(guān)緩解率（ORR）以及安全性和耐受性。
2019年8月數據截止時(shí)，計劃的180例患者中僅有60例被隨機分組（賽沃替尼 n=33，舒尼替尼n=27）。大多數患者有7號染色體數量增多（賽沃替尼91%; 舒尼替尼96%）且既往未接受治療（賽沃替尼85%；舒尼替尼93%）。
和舒尼替尼組相比，賽沃替尼組的PFS、OS和ORR在數值上都有所改善：賽沃替尼組和舒尼替尼組的PFS分別為7.0個(gè)月 vs 5.6個(gè)月（HR=0.71，P=0.313）；OS分別為未估算 vs 13.2個(gè)月（HR=0.51，P=0.110）；ORR分別為27%（9/33） vs 7%（2/27），6個(gè)月的疾病控制率（DCR）分別是48% vs 37%，12個(gè)月的DCR分別是30% vs 22%。
雖然患者數量和隨訪(fǎng)時(shí)間有限，但是賽沃替尼顯示出令人鼓舞的療效，而且和舒尼替尼相比，安全性改善明顯。
2. MET抑制劑可顯著(zhù)抑制MET擴增胃癌細胞生長(cháng)
黏蛋白的異常表達可以促進(jìn)上皮間質(zhì)轉化（EMT），進(jìn)而導致腫瘤生成。腫瘤生成相關(guān)通路包括c-MET和β-catenin相關(guān)黏蛋白。2020ASCO公布一項基礎研究，探索了人胃癌（GC）細胞系中MET、MUC5AC、MUC5B和MUC6 EMT信號通路的表達特征，并進(jìn)一步明確了這些細胞系對Tepotinib敏感性的差異。
研究評估了GC細胞系中Tepotinib的抗腫瘤活性。通過(guò)MTS、流式細胞術(shù)、蛋白質(zhì)印記實(shí)驗和熒光定量PCR（qRT-PCR）方法，分析Tepotinib對于細胞活力（IC50）、凋亡細胞死亡、EMT、c-MET和β-catenin信號通路的作用。
Tepotinib對于c-MET擴增的SNU620、MKN45、KATO Ⅲ細胞具有劑量依賴(lài)性生長(cháng)抑制作用，并可以誘導凋亡，但是Tepotinib對于c-MET降低的MKN28和AGS細胞沒(méi)有治療作用。Tepotinib還可以顯著(zhù)降低SNU620和MKN45細胞的磷酸化c-MET、總體c-MET、磷酸化ERK、總體ERK、β-catenin和c-Myc蛋白水平。相反的，藥物對于KATO Ⅲ細胞活性較低。Tepotinib顯著(zhù)降低MET表達GC細胞中的MMP7、COX-2、WNT1、MUC5B和c-Myc等EMT促進(jìn)基因的表達，增加GSK3β和ECAD等MUC5AC、MUC6 EMT抑制基因的表達。在小鼠移植物模型中，Tepotinib 10mg/kg/d每日口服治療組的小鼠腫瘤體積顯著(zhù)縮小，而且組織學(xué)上，Tepotinib比對照組誘導更多的壞死。
數據表明Tepotinib可能對c-MET擴增GC具有治療作用，需要臨床研究來(lái)證實(shí)這種治療作用。
3．非小細胞肺癌--賽沃替尼國內Ⅱ期注冊臨床研究（NCT02897479）
2020年ASCO年會(huì )上，上海交通大學(xué)附屬胸科醫院陸舜教授團隊報告了一項關(guān)于賽沃替尼治療MET 14外顯子跳躍突變PSC（肺肉瘤樣癌）或其他NSCLC亞型的Ⅱ期臨床研究最新結果。在這項中國多中心、單臂的Ⅱ期研究中，納入70例MET 14外顯子跳躍突變的患者，PSC比例高達35.7%，其他NSCLC亞型45例（64.3%）。患者每日一次接受賽沃替尼600mg（體重≥50kg）或400mg（體重＜50kg）治療，21天為一個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或出現不可接受的**。主要研究終點(diǎn)為根據RECIST v1.1標準，獨立評審委員會(huì )（IRC）評估的客觀(guān)緩解率（ORR）。次要研究終點(diǎn)包括疾病控制率（DCR）、緩解持續時(shí)間（DoR）、起效時(shí)間（TTR）、PFS、6個(gè)月PFS率、總生存期（OS）、安全性和耐受性。
根據病理亞型進(jìn)行亞組分析，PSC患者的ORR為50%，DCR為90%，DoR尚未達到；其他NSCLC亞型患者的ORR為48.8%，DCR為95.1%，DoR達到9.6個(gè)月，中位PFS達到9.7個(gè)月；根據治療線(xiàn)數進(jìn)行亞組分析，初治患者的ORR為54.2%，DCR為95.8%；經(jīng)治患者的ORR為46.0%，DCR為91.9%，DoR尚未達到。
賽沃替尼治療相關(guān)不良事件（AE）多為1~2級，最常見(jiàn)的不良反應（≥15%）包括外周性水腫、惡心、AST/ALT升高、嘔吐等。因治療相關(guān)AE而導致中斷治療的發(fā)生率較低，約為14%，并且無(wú)間質(zhì)性肺炎發(fā)生。
目前，雖然國內還沒(méi)有一個(gè)MET-TKI獲批，但是中國原創(chuàng )MET-TKI賽沃替尼針對中國人群開(kāi)展的國內Ⅱ期注冊臨床研究（NCT02897479）已取得良好療效，并基于該研究，NMPA已將賽沃替尼治療MET 14外顯子跳躍突變NSCLC的新藥上市申請納入優(yōu)先審評。迄今為止，在涉及全球范圍內逾1000例患者的臨床研究中，賽沃替尼在多種MET基因異常的腫瘤中均表現出了良好的臨床療效，并且具有可接受的安全性特征。我們期待賽沃替尼在后續研究中給我們帶來(lái)更多驚喜。
參考來(lái)源：
1. 5002-SAVOIR: A phase III study of savolitinib versussunitinib in pts with MET-driven papillary renal cell carcinoma (PRCC).
2. Tepotinib inhibits the epithelial-mesenchymal transition and tumor growth of gastric cancers via increasing GSK3β, ECAD, MUC5AC, and MUC6.
3. Shun Lu, Jian Fang, Xingya Li, et al. Phase II study of savolitinib in patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14 skipping mutations (METex14+). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9519).
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