益生菌是一類(lèi)能夠定殖宿主腸道并對機體產(chǎn)生有益作用的活性微生物的總稱(chēng)，通過(guò)與宿主細胞相互作用，影響腸道菌群組成與結構完整性，從而影響其代謝和免疫。世界衛生組織將益生菌定義為"一類(lèi)活的微生物，當有足夠量的活菌體到達宿主腸道、定殖從而改變宿主腸道菌落平衡，進(jìn)而對宿主起著(zhù)健康效應"。益生菌和腸道微生物共同與腸相關(guān)淋巴組織相互作用，增強免疫調節能力。

       自身免疫性疾病( autoimmune disease，AID) 是一類(lèi)因機體免疫耐受功能受損而致使免疫細胞及其成分對自身組織結構和功能破壞的疾病，包括Ⅰ型糖尿病 ( type 1 diabetes，T1D )、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎( rheumatoid arthritis，RA) 、系統性紅斑狼瘡( systemic lupus erythematosus， SLE ) 、多發(fā)性硬化( multiple sclerosis,MS) 和潰瘍性結腸炎( ulcerative colitis,UC)等。免疫系統的紊亂和失衡是引起自身免疫病發(fā)生和發(fā)展的主要原因。傳統的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑雖能夠抑制病情，提高患者存活率，但長(cháng)期使用會(huì )帶來(lái)一系列副作用。目前大量臨床試驗、動(dòng)物模型和體外研究發(fā)現， 益生菌可以通過(guò)多種免疫途徑有效治療自身免疫性疾病。

       1、Ⅰ型糖尿病

       Ⅰ型糖尿病是由胰島中分泌胰島素的胰島 β 細胞進(jìn)展性破壞為特點(diǎn)的自身免疫性疾病，通常由遺傳和環(huán)境兩者之間復雜的相互作用引起。目前已經(jīng)明確，T1D 的發(fā)生主要以免疫介導為主，多種免疫細胞及其細胞因子參與胰島 β 細胞破壞。動(dòng)物實(shí)驗表明，Th1 /Th2 失衡在 T1D 的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程起到關(guān)鍵作用。Th1細胞亞群分泌的細胞因子，如 IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-12和 GM-CSF 等，能夠增強炎癥反應，介導胰島細胞損壞，從而導致T1D 的發(fā)生。而Th2 細胞亞群分泌的細胞因子，如IL-4、IL-10 等，能夠抑制炎癥反應，對T1D 的發(fā)展起到一定的緩解作用。目前，很多實(shí)驗已經(jīng)證明益生菌可以通過(guò)調節免疫細胞及其細胞因子，抑制炎癥反應，提高抗生素敏感性，進(jìn)而防止T1D 的發(fā)生。

       早在1997 年，有學(xué)者就研究發(fā)現干酪乳桿菌 YIT 9018具有降低血糖水平的功效，能明顯改善非肥胖糖尿病( NOD) 小鼠相關(guān)癥狀，另外補充干酪乳桿菌 YIT 9018 能明顯降低脾 臟 CD8+T細胞和全身性炎癥性標志物，益生菌可能通過(guò)降低炎癥反應，降低血糖水平，進(jìn)而阻止T1D的發(fā)展。此外NOD小鼠口服乳桿菌后，可有效緩解T1D 的發(fā)展，其機制是益生菌能抑制IL-1β的表達及降低吲哚胺2，3-雙加氧酶的釋放，且能促進(jìn)腸道中CD103 +致耐受性樹(shù)突細胞的分化。

       2、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎

       類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎是一種以關(guān)節病變?yōu)橹鞯穆匀碜陨砻庖咝约膊。渲凶陨砜贵w主要為類(lèi)風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體 ( anticitrullinated protein antibody，ACPA) 。其病癥是關(guān)節腫脹疼痛，繼而畸形殘疾，且伴隨內臟損傷，如肺、心臟和腎 臟等。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎是最常見(jiàn)的自身免疫性疾病之一，主要由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而致病。環(huán)境因素中，免疫細胞失衡導致的免疫異常已被證實(shí)參與RA 的發(fā)生與發(fā)展， 其中包括 T、B 淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等，且 Th1、Th2 和 Th17細胞的比例失衡及細胞因子 IL -1、IL-2、IL-17、IFN－γ和 TNF-α等產(chǎn)生的免疫損害，是導致RA 慢性炎癥的關(guān)鍵因素。此外，核因子-κB也與RA 致病及關(guān)節損害等密切相關(guān)。

       大量研究發(fā)現，益生菌作為一種外界環(huán)境因素，可以降低炎癥應答趨勢，對緩解RA具有一定的作用。有學(xué)者發(fā)現給RA患者服用鼠李糖乳桿菌(LGG) 后，關(guān)節觸痛和腫脹指數由8.3 降至4.6，疾病評分減少了71%，風(fēng)濕病發(fā)作率降低。在動(dòng)物試驗中發(fā)現，口服凝結芽孢桿菌具有抗炎作用，明顯降低RA 大鼠模型中血清淀粉樣蛋白A ( serumamyloid A protein， SAA) 、TNF-α 和纖維蛋白原的產(chǎn)生，從而改善RA 大鼠關(guān)節炎病情水平。

       3、系統性紅斑狼瘡

       系統性紅斑狼瘡是一種累及多系統、多器官并有多種自身抗體出現的自身免疫性疾病，由于體內有大量致病性自身抗體和免疫復合物而造成組織損傷。SLE 的發(fā)病機制非常復雜，尚不清楚，但大量研究證實(shí)，SLE 患者循環(huán)中 T 淋巴細胞失調，是 SLE的特征之一，其嚴重程度與疾病活動(dòng)性相關(guān)。進(jìn)一步的研究發(fā)現 T 細胞失調是由原呈遞細胞( antigen－presenting cells，APC)功能缺陷所致，而樹(shù)突細胞( dendritic cells，DC) 是機體內功能最強的APC，所以DC的功能缺陷是導致 T 細胞功能缺陷的主要原因。此外，SLE 患者中細胞因子IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-4 和 IL-10 等的異常表達，進(jìn)一步揭示了免疫細胞及細胞因子介導 SLE 發(fā)生。

       體外研究發(fā)現鼠李糖乳桿菌和德氏乳桿菌可以調節 SLE 患者中 DC 細胞產(chǎn)生，后者誘導 Treg 細胞增殖分化，分泌 IL-10、TGF-β 等細胞因子，參與免疫調節，從而降低炎癥反應。評估副干酪乳桿菌 GMNL-32、羅伊氏乳桿菌 GMNL-89 和羅伊氏乳桿菌 GMNL-263對系統性紅斑狼瘡動(dòng)物模型干預效果，結果發(fā)現這些乳酸桿菌可以緩解 SLE 相關(guān)癥狀，其機制可能是通過(guò)抑制 NF-κB 通路以及細胞外信號調節的激酶致炎通路，進(jìn)而降低 TNF-a、IL-1β 表達，提高抗炎細胞因子 IL-10 表達，減輕炎癥。

       4、多發(fā)性硬化癥

       多發(fā)性硬化癥是引起中樞神經(jīng)系統 ( central nervous system，CNS) 炎性脫髓鞘的自身免疫疾病，以多發(fā)病灶、緩解、復發(fā)病程為特點(diǎn)。研究發(fā)現，MS主要由 CD4 + T 細胞介導發(fā)生， MS 患者在活動(dòng)期時(shí)外周血中CD4 + CD25 high T 細胞數量比正常組減少，且 CD4 + CD25 + T 細胞的 FOXP3 mRNA 表達降低。此外，最新研究顯示，分泌 IFN-γ 的 Th-1 和分泌 IL-17 的Th-17 的兩個(gè)CD4 + T 細胞亞群失調，是MS及其實(shí)驗動(dòng)物模型EAE ( experimental autoimmune encephalomy－elitis，實(shí)驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎) 的主要病因，且MS 患者Treg 細胞功能的受損可能也與疾病發(fā)展有重要關(guān)系。

       益生菌作為自身免疫調節劑，可有效緩解 MS 相關(guān)癥狀。大量研究發(fā)現，乳酸桿菌、乳酸片球菌、雙歧桿菌和脆弱擬桿菌等通過(guò)促進(jìn) IL-10 及 TGF-β 的分泌，誘導腸道粘膜中 Treg 細胞分化，且降低 Th1 /Th17 細胞分化，從而改善 CNS 炎癥反應。臨床試驗給予 9 名 MS 患者益生菌( 乳酸菌和雙歧桿菌) 8周干預后，能夠顯著(zhù)改善患者**狀態(tài)、痙攣和視力等相關(guān)癥狀。進(jìn)一步研究發(fā)現，與正常組相比，干預組患者中艾克曼菌屬和勞特氏菌屬的豐度下降，乳酸菌和雙歧桿菌豐度增加，炎癥單核細胞數量減少，MHC-II和共刺激分子CD80 表達降低，表明通過(guò)調節患者腸道菌群和腸道炎癥水平等作用來(lái)恢復腸道正常，進(jìn)而干預 MS 的發(fā)病。在另一項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗中，60 名 MS 患者服用 12 周益生菌(包括嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌和雙歧桿菌) 后，擴展殘疾狀況評分( expanded disability status scale，EDSS) 和炎癥標志物明顯降低。在動(dòng)物試驗中，輕度 EAE 小鼠口服腸產(chǎn)毒素大腸桿菌的"**"后可以完全恢復，組織病理學(xué)顯示脊髓灰質(zhì)和白質(zhì)炎性浸潤減少，IFN-γ 分泌降低，IL-4、IL-10、IL-13和 TGF-β 抗炎因子分泌增加，說(shuō)明益生菌能通過(guò)調節多種炎癥因子來(lái)緩解EAE癥狀。

       近年來(lái)，腸道菌群與宿主之間相互作用的研究越來(lái)越深入，為益生菌治療自身免疫性疾病提供了新的途徑。在臨床研究和動(dòng)物模型中，益生菌在改善自身免疫性疾病中展現出了良好的干預效果。但自身免疫性疾病發(fā)病機制復雜，加上菌株特異性及患者病理狀態(tài)不同，益生菌在治療效果上有所差異。雖然大量試驗表明益生菌具有免疫調節作用，但其治療自身免疫性疾病的機制還不夠完善，所以在臨床應用上還未形成規模，仍需大量深入研究。

       參考文獻：

       [1]史佳鷺,李慧臻,閆芬芬,關(guān)嘉琦,焦雯姝,趙莉,霍貴成.益生菌對免疫細胞的影響及其在自身免疫性疾病中的應用[J].食品工業(yè)科技,2020,41(05):354-360.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。