黑色素瘤在希伯克拉底時(shí)代就已為人們所認識，當時(shí)人們認為它是一種黑色的惡性腫瘤。事實(shí)上，黑色素瘤是來(lái)源于皮膚和其他器官的黑色素細胞的惡性腫瘤，是皮膚腫瘤中惡性程度的瘤種。在全球范圍內，黑色素瘤是惡性程度、發(fā)病率增長(cháng)最迅速的腫瘤之一。國外統計其發(fā)病率僅占全部惡性腫瘤的1%～3%，但因其惡性度高，易轉移，預后極差，死亡率高等特點(diǎn)近年來(lái)受到了越來(lái)越多的關(guān)注。隨著(zhù)生活環(huán)境的改變，及黑色素瘤診斷水平的提高，其發(fā)病率的增長(cháng)速度已遠超其他腫瘤。
BRAF突變陽(yáng)性是惡性黑色素瘤最常見(jiàn)的突變類(lèi)型，以纈氨酸（V）突變?yōu)楣缺彼幔‥）（BRAF V600E）最為常見(jiàn)，纈氨酸（V）突變?yōu)橘?lài)氨酸（K）（BRAF V600K）次之。BRAF是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，BRAF突變會(huì )組成性激活MEK/ERK通路，促進(jìn)細胞的生長(cháng)與轉移，因此BRAF突變代表了更差的臨床結局，這部分患者的腫瘤進(jìn)展速度遠比沒(méi)有BRAF突變的患者快得多。因此亟需找到提高BRAF突變晚期惡性黑色素瘤患者的治療方法。
近日，發(fā)表于頂尖學(xué)術(shù)雜志NEJM的一項研究顯示，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼（D+T）一線(xiàn)治療能使預后極差的BRAF V600E或V600K突變黑色素瘤的部分患者生存超過(guò)3年。其中有三分之一的患者在用藥5年后仍存活。
這項報道匯總分析了此前進(jìn)行的兩項研究：達拉非尼聯(lián)合曲美替尼VS達拉非尼和達拉非尼聯(lián)合曲美替尼VS維羅非尼。共納入563例未經(jīng)治療的患者，他們都屬于BRAF基因 V600E/K突變患者，被隨機分配接受達拉非尼（每次150mg,每天兩次）聯(lián)合曲美替尼（每次2mg，每天一次）治療。
結果顯示： 達拉非尼＋曲美替尼聯(lián)合治療患者4年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）為21%，5年P(guān)FS達19%。4年仍有37%患者存活，5年OS為34%。
針對不同腫瘤負荷患者的進(jìn)一步分析表明，低腫瘤負荷患者（基線(xiàn)LDH正常且轉移灶小于3個(gè)的患者）使用達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療的長(cháng)期獲益更為顯著(zhù)，5年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為31%和55%。
緩解情況：68%接受達拉非尼＋曲美替尼的患者得到緩解，其中近五分之一患者完全緩解，16%患者部分緩解，還有1%患者情況穩定。
達拉非尼＋曲美替尼的安全性與以往報道相似，并未觀(guān)察到新的安全事件，無(wú)治療相關(guān)死亡報告。
達拉非尼聯(lián)合曲美替尼是FDA批準的第一種有效的口服靶向聯(lián)合療法，兩種藥物分別針對RAS/RAF/MEK/ERK通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2靶點(diǎn)，臨床前研究提示二者聯(lián)合應用較單藥方案對縮小腫瘤的效果更好，耐藥出現更晚。
雖然目前黑色素瘤的治療手段已經(jīng)有了很大的進(jìn)步，但對于BRAF基因突變的黑色素瘤患者，診斷、治療和預后都比野生型要差很多，本項研究是目前針對未經(jīng)治療的、BRAF V600突變的、不可切除或轉移性黑色素瘤患者應用BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療的樣本和最長(cháng)隨訪(fǎng)的臨床研究。對于BRAF V600突變這種預后極差的黑色素瘤患者意義重大。
參考文獻：
Long GV, Saw RPM, Lo S, et al. Neoadjuvant dabrafenib combined with trametinib for resectable, stage IIIB-C, BRAFV600mutation-positive melanoma (NeoCombi): a single-arm, open-label, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):961-971. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30331-6.
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